Amitriptyline

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Information médicale importante

Les informations présentées sur cette page ont un caractère éducatif et ne remplacent pas une consultation médicale.

L'amitriptyline est un médicament soumis à prescription médicale, encadré par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Tout démarrage ou modification de traitement doit être effectué sous supervision d'un médecin psychiatre ou d'un médecin généraliste.

• En cas de pensées suicidaires ou d'idées de passage à l'acte, contactez immédiatement un médecin, le 15 (SAMU) ou rendez-vous aux urgences (112).
• Le numéro national de prévention du suicide est le 3114 (disponible 24h/24, 7j/7).
• Pour un avis médical urgent hors heures d'ouverture, composez le 116 117 (médecin de garde).

Qu'est-ce que l'amitriptyline ?

L' amitriptyline est un antidépresseur tricyclique (ATC) qui appartient à la première génération de médicaments antidépresseurs, développée dans les années 1950.

Malgré son ancienneté, elle reste un médicament fondamental en médecine car elle bénéficie d'indications élargies qui vont bien au-delà de la seule dépression : douleurs neuropathiques, prévention de la migraine, énurésie nocturne, et parfois les troubles du sommeil.

L'amitriptyline est disponible en comprimés dosés à 10 mg, 25 mg et 50 mg sous plusieurs spécialités commerciales (Laroxyl, Elavil) ainsi que des génériques.

Elle est inscrite sur la liste des médicaments remboursables par l'Assurance maladie en France pour ses indications validées.

Le profil de tolérance de l'amitriptyline, marqué par des effets anticholinergiques (sécheresse buccale, constipation, rétention urinaire, troubles de la vision), des effets sédatifs et un risque de cardiotoxicité en surdosage, a conduit à un usage plus prudent au profit des antidépresseurs de nouvelle génération (ISRS, IRSN) en première intention pour la dépression.

Cependant, ses propriétés antalgiques et antimigraineuses à faibles doses (inférieures aux doses antidépressives) sont irremplaçables dans la pratique clinique quotidienne.

L'amitriptyline nécessite une ordonnance médicale et ne doit jamais être interrompue brutalement en raison du risque de syndrome de sevrage. Toute modification thérapeutique doit être concertée avec le médecin prescripteur.

Mécanisme d'action de l'amitriptyline

L'amitriptyline exerce ses effets thérapeutiques via plusieurs mécanismes pharmacologiques complémentaires :

Inhibition de la recapture des monoamines

L'amitriptyline inhibe les transporteurs présynaptiques de la sérotonine (5-HT, SERT) et de la noradrénaline (NE, NET), augmentant ainsi la disponibilité synaptique de ces neurotransmetteurs dans les fentes synaptiques centrales et périphériques.

Cette action est à la base de son effet antidépresseur (via la régulation à long terme des récepteurs monoaminergiques postsynaptiques) et contribue à ses propriétés analgésiques (via les voies descendantes noradrénergiques et sérotoninergiques de contrôle de la douleur dans la moelle épinière).

Propriétés anticholinergiques

L'amitriptyline est un puissant antagoniste des récepteurs muscariniques M1, M2, M3.

Cette action explique les effets secondaires anticholinergiques (sécheresse buccale, constipation, rétention urinaire, vision floue, confusion chez le sujet âgé) mais contribue également à son effet bénéfique sur l'énurésie nocturne (diminution des contractions vésicales).

Antagonisme des récepteurs histaminiques H1

L'antagonisme des récepteurs H1 est responsable de la sédation et de la prise de poids observées sous amitriptyline. Cet effet sédatif peut être cliniquement utile pour améliorer le sommeil des patients déprimés ou douloureux.

Antagonisme des récepteurs alpha-1 adrénergiques

Responsable de l'hypotension orthostatique, des vertiges et d'une tachycardie réflexe pouvant survenir en début de traitement.

Effets sur les canaux sodiques

L'amitriptyline exerce un effet stabilisateur de membrane via le blocage des canaux sodiques voltage-dépendants, contribuant à ses propriétés analgésiques dans les douleurs neuropathiques et à sa cardiotoxicité en cas de surdosage (trouble de la conduction cardiaque).

Sur le plan pharmacocinétique, l'amitriptyline est fortement liée aux protéines plasmatiques (plus de 95 %) et très lipophile, ce qui lui confère un grand volume de distribution.

Elle est métabolisée par le foie principalement via les CYP2D6, CYP2C19 et CYP3A4 en son métabolite actif, la nortriptyline (antidépresseur tricyclique à part entière).

Sa demi-vie d'élimination est de 10 à 50 heures selon les individus, influencée par le polymorphisme génétique du CYP2D6.

Indications thérapeutiques

Dépression caractérisée

L'amitriptyline est indiquée dans le traitement des épisodes dépressifs caractérisés.

En France, les ISRS sont recommandés en première intention par la HAS en raison de leur meilleur profil de tolérance.

L'amitriptyline peut être utilisée en deuxième intention ou en cas de contre-indication aux ISRS/IRSN, notamment dans les dépressions mélancoliques avec composante anxieuse et insomnie importante.

Douleurs neuropathiques

L'amitriptyline est l'un des traitements de référence des douleurs neuropathiques (névralgie post-herpétique, neuropathie diabétique douloureuse, algie post-chirurgicale, fibromyalgie).

Elle est utilisée à des doses inférieures aux doses antidépressives (10 à 75 mg par jour), ce qui améliore sa tolérance.

Les recommandations françaises de la SFETD et de la HAS la citent en première ou deuxième ligne selon le type de douleur neuropathique.

Prévention de la migraine

L'amitriptyline est recommandée comme traitement de fond de la migraine chronique (plus de 15 jours de céphalées par mois, dont au moins 8 jours de migraine) et de la migraine épisodique fréquente (plus de 4 crises par mois), notamment en cas de comorbidité dépressive ou d'insomnie.

Les doses utilisées sont généralement de 10 à 75 mg par jour au coucher.

Énurésie nocturne primaire

Chez l'enfant de plus de 6 ans, l'amitriptyline peut être prescrite pour l'énurésie nocturne primaire résistante aux autres traitements (alarme, desmopressine).

En raison de sa cardiotoxicité potentielle et du risque en cas de surdosage accidentel, elle est réservée aux cas réfractaires.

Posologie et mode d'administration

Dépression

• Dose initiale : 25 à 50 mg le soir au coucher (ou en 2 à 3 prises réparties dans la journée)
• Dose d'entretien : 75 à 150 mg par jour
• Dose maximale en ambulatoire : 150 mg par jour
• Dose maximale en milieu hospitalier : 300 mg par jour

Douleurs neuropathiques

• Dose initiale : 10 à 25 mg le soir au coucher
• Augmentation progressive : 10 mg par semaine selon la tolérance
• Dose cible habituelle : 25 à 75 mg par jour

Prévention de la migraine

• Dose initiale : 10 mg le soir
• Dose cible : 25 à 75 mg le soir (titration progressive)

Principes généraux d'administration

• Toujours démarrer à faible dose et augmenter progressivement (titration) pour minimiser les effets indésirables
• La prise principale est conseillée le soir au coucher pour bénéficier de l'effet sédatif
• Les effets thérapeutiques sur la dépression ne sont perceptibles qu'après 2 à 4 semaines de traitement
• Ne jamais arrêter brutalement : diminution progressive sur plusieurs semaines

Populations particulières

• Sujets âgés (plus de 65 ans) : débuter à 10 mg/j. Risque accru de chutes, de confusion, de rétention urinaire et d'hypotension orthostatique. L'amitriptyline figure sur la liste des médicaments potentiellement inappropriés chez le sujet âgé (liste de Beers).
• Insuffisance rénale : réduction posologique recommandée. L'élimination rénale des métabolites peut être ralentie.
• Insuffisance hépatique sévère : contre-indication relative. Risque d'accumulation et de toxicité. Surveillance étroite si usage nécessaire.

Contre-indications

• Hypersensibilité à l'amitriptyline ou aux tricycliques
• Infarctus du myocarde récent (période aiguë)
• Troubles du rythme cardiaque (allongement du QT, tachyarythmies)
• Association avec des IMAO non sélectifs : risque de syndrome sérotoninergique grave (délai de 14 jours après arrêt d'un IMAO avant toute prescription d'amitriptyline)
• Glaucome à angle fermé
• Rétention urinaire
• Épilepsie non contrôlée (abaisse le seuil épileptogène)
• Surdosage aigu en alcool, hypnotiques ou analgésiques

Effets indésirables

Effets anticholinergiques (très fréquents)

• Sécheresse buccale (xérostomie)
• Constipation, risque de fécalome
• Rétention urinaire (particulièrement chez l'homme avec hypertrophie prostatique)
• Vision floue (trouble de l'accommodation)
• Tachycardie
• Confusion et désorientation (sujets âgés)

Effets sédatifs (fréquents)

• Somnolence diurne importante
• Sédation excessive
• Troubles de la concentration et de la mémoire

Effets cardiovasculaires

• Hypotension orthostatique (risque de chutes)
• Allongement du QT (risque de torsades de pointes)
• Troubles de la conduction cardiaque

Autres effets fréquents

• Prise de poids
• Sudation excessive
• Tremblements des extrémités

Risque de surdosage

Le surdosage en amitriptyline est une urgence médico-chirurgicale grave. Les symptômes incluent : coma, convulsions, arythmies cardiaques, hypotension sévère et dépression respiratoire.

La dose létale peut être proche de la dose thérapeutique cumulée sur quelques jours. En cas de suspicion de surdosage, appelez immédiatement le 15 (SAMU) ou le 112.

Interactions médicamenteuses

• IMAO (sélégiline, moclobémide) : contre-indication absolue. Risque de syndrome sérotoninergique grave.
• ISRS et IRSN : risque de syndrome sérotoninergique. Association déconseillée ou sous surveillance très étroite.
• Médicaments allongeant le QT : antiarythmiques (amiodarone, sotalol), macrolides, fluoroquinolones, antihistaminiques, risque de torsades de pointes.
• Inhibiteurs du CYP2D6 (fluoxétine, paroxétine, bupropion) : augmentation des taux plasmatiques d'amitriptyline et de nortriptyline. Réduction de dose nécessaire.
• Alcool : potentialisation de la sédation. Association fortement déconseillée.
• Médicaments anticholinergiques : potentialisation des effets anticholinergiques (atropine, antihistaminiques sédatifs, antiparkinsoniens anticholinergiques).
• Sympathomimétiques (adrénaline, noradrénaline) : potentialisation des effets cardiovasculaires.
• Clonidine : l'amitriptyline peut diminuer l'effet antihypertenseur de la clonidine.

Populations particulières

Grossesse

Les données disponibles sur l'utilisation de l'amitriptyline pendant la grossesse ne montrent pas de signal malformatif clair.

Cependant, une exposition en fin de grossesse peut entraîner chez le nouveau-né des symptômes de sevrage (agitation, tremblements, difficultés d'alimentation) et des effets anticholinergiques transitoires.

Une décision de poursuivre ou d'arrêter le traitement pendant la grossesse doit être prise au cas par cas avec le médecin psychiatre.

Allaitement

L'amitriptyline et la nortriptyline passent dans le lait maternel. En raison des propriétés sédatives et anticholinergiques du médicament, l'allaitement est généralement déconseillé pendant le traitement. Une consultation psychiatrique est recommandée pour évaluer le rapport bénéfice-risque individuel.

Sujets âgés

L'amitriptyline est classée comme médicament potentiellement inapproprié chez le sujet âgé (liste de Beers de l'American Geriatrics Society).

Ses effets anticholinergiques puissants augmentent le risque de syndrome confusionnel, de chutes, de rétention urinaire et de glaucome.

En cas de nécessité absolue, démarrer à 10 mg/j et surveiller étroitement.

Surveillance du traitement

• ECG : avant le traitement (intervalle QT), puis à l'augmentation des doses. Surtout chez les patients âgés, cardiaques ou en cas d'association médicamenteuse potentiellement arythmogène.
• Tension artérielle en position couchée et debout : dépistage de l'hypotension orthostatique, particulièrement en début de traitement et chez les sujets âgés.
• Évaluation de l'humeur et du risque suicidaire : surveillance accrue pendant les premières semaines de traitement antidépresseur, notamment chez les moins de 25 ans.
• Bilan biologique : bilan hépatique et NFS périodiquement en cas de traitement prolongé.
• Dosage plasmatique : en cas de suspicion de surdosage, d'inefficacité ou d'effets indésirables inexpliqués, le dosage des taux plasmatiques d'amitriptyline et de nortriptyline peut guider l'adaptation thérapeutique.

Conservation

L'amitriptyline doit être conservée à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Tenir absolument hors de portée des enfants et adolescents en raison du risque de surdosage accidentel. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Alternatives thérapeutiques

Selon l'indication, les alternatives à l'amitriptyline incluent :

• Pour la dépression : ISRS (fluoxétine, sertraline, escitalopram, paroxétine), IRSN (venlafaxine, duloxétine), mirtazapine
• Pour les douleurs neuropathiques : prégabaline (Lyrica), gabapentine, duloxétine (Cymbalta), nortriptyline, tramadol
• Pour la prévention de la migraine : propranolol, topiramate, valproate de sodium, candesartan, anticorps anti-CGRP (érenumab/Aimovig, fremanezumab/Ajovy, galcanezumab/Emgality)

Questions fréquentes sur l'amitriptyline

Peut-on conduire sous amitriptyline ?

L'amitriptyline provoque une somnolence et des troubles de la concentration pouvant altérer la capacité à conduire ou à utiliser des machines.

En début de traitement ou lors de toute augmentation de dose, il est fortement déconseillé de conduire. Votre médecin vous conseillera sur les précautions à prendre.

Pourquoi prescrit-on de l'amitriptyline à faible dose pour les douleurs et non pour la dépression ?

À faibles doses (10 à 75 mg par jour), l'amitriptyline exerce ses propriétés analgésiques via les voies descendantes de contrôle de la douleur sans atteindre les concentrations nécessaires à un effet antidépresseur complet (qui requiert des doses de 75 à 150 mg par jour).

Ces faibles doses sont mieux tolérées tout en étant cliniquement efficaces pour les douleurs neuropathiques et la prévention de la migraine.

L'amitriptyline crée-t-elle une dépendance ?

L'amitriptyline ne crée pas de dépendance au sens pharmacologique du terme (pas de tolérance ni de comportement de recherche compulsive).

Cependant, un arrêt brutal peut provoquer un syndrome de discontinuation avec anxiété, insomnie, maux de tête et symptômes grippaux. L'arrêt doit toujours être progressif sur plusieurs semaines.

Références et sources

• Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Résumé des caractéristiques du produit Laroxyl, ansm.sante.fr
• Haute Autorité de Santé (HAS), Recommandations sur la prise en charge de la dépression et des douleurs neuropathiques, has-sante.fr
• Ameli.fr, Fiche médicament amitriptyline, ameli.fr
• Vidal.fr, Monographie amitriptyline, vidal.fr
• Société française d'étude et de traitement de la douleur (SFETD), Recommandations sur les douleurs neuropathiques 2020
• Numéro national de prévention du suicide : 3114