Gabapentine

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Qu'est-ce que la gabapentine ?

La gabapentine est un médicament antiépileptique de la famille des gabapentinoïdes, structurellement analogue au neurotransmetteur acide gamma-aminobutyrique (GABA), bien que son mécanisme d'action principal ne passe pas par les récepteurs GABA classiques.

Elle a été développée initialement comme antiépileptique et a progressivement trouvé une place importante dans le traitement des douleurs neuropathiques, une indication pour laquelle elle est maintenant largement prescrite dans les pays occidentaux.

En France, la gabapentine est disponible sous forme de gélules (100 mg, 300 mg et 400 mg) et de comprimés pelliculés (600 mg et 800 mg).

Elle est commercialisée sous le nom de marque Neurontin et sous de nombreux génériques autorisés par l'ANSM.

Sa prescription est soumise à des règles particulières en France depuis 2021 : elle est classée comme stupéfiant (liste des médicaments soumis à la réglementation des stupéfiants) en raison de son potentiel d'abus et de dépendance reconnu, ce qui implique une prescription sur ordonnance sécurisée et un nombre de boîtes limité par prescription.

Dans ma pratique médicale, la gabapentine est un outil thérapeutique précieux pour les patients souffrant de névralgie post-herpétique, de neuropathie diabétique douloureuse ou d'épilepsie partielle résistante aux traitements de première ligne.

Son profil de tolérance globalement acceptable et l'absence d'interactions pharmacocinétiques majeures en font un médicament relativement pratique à utiliser, mais sa classification récente comme stupéfiant souligne la nécessité d'une vigilance accrue quant aux risques de mésusage et de dépendance.

Il est important de noter que la gabapentine ne doit jamais être arrêtée brutalement, notamment en cas d'épilepsie, car un arrêt brusque peut déclencher des crises convulsives. Tout changement de traitement doit être effectué progressivement et sous supervision médicale stricte.

Mécanisme d'action

Malgré sa ressemblance structurelle avec le GABA, la gabapentine n'agit pas directement sur les récepteurs GABA-A, GABA-B, ni sur les transporteurs du GABA.

Son mécanisme d'action principal implique la liaison à la sous-unité alpha-2-delta des canaux calciques voltage-dépendants (VGCC) de type L, N et P/Q, exprimés abondamment dans les neurones des ganglions rachidiens dorsaux et de la corne postérieure de la moelle épinière (neurones impliqués dans la transmission de la douleur).

Cette liaison réduit le trafic et l'insertion membranaire de ces canaux calciques aux synapses neuronales, diminuant ainsi le flux d'ions calcium intracellulaires.

La conséquence est une réduction de la libération de neurotransmetteurs excitateurs (glutamate, substance P, peptide lié au gène de la calcitonine, CGRP) impliqués dans la transmission du signal douloureux et dans la genèse des décharges épileptiques.

C'est ce mécanisme de modulation présynaptique qui explique l'effet analgésique sur les douleurs neuropathiques et l'effet antiépileptique.

La gabapentine réduit également l'hyperexcitabilité neuronale centrale (sensibilisation centrale) qui est un mécanisme pathophysiologique fondamental dans les douleurs neuropathiques chroniques.

Son action n'est pas immédiate et la réponse thérapeutique complète peut prendre plusieurs semaines à s'installer, nécessitant une titration progressive de la dose.

Indications thérapeutiques

Les indications approuvées par l'ANSM en France comprennent : les épilepsies partielles avec ou sans généralisation secondaire chez l'adulte et l'enfant de plus de 6 ans (en traitement adjuvant lorsque les crises ne sont pas contrôlées par les traitements de première ligne) et les douleurs neuropathiques périphériques et centrales chez l'adulte (névralgie post-herpétique, neuropathie diabétique douloureuse, algie du moignon et du membre fantôme, douleurs neuropathiques centrales post-traumatiques ou post-AVC).

En pratique clinique, la gabapentine est souvent utilisée hors AMM dans d'autres indications comme les douleurs chroniques (fibromyalgie, lombalgies chroniques avec composante neuropathique), l'anxiété généralisée résistante, le syndrome des jambes sans repos, les douleurs post-opératoires et la prévention de la migraine.

L'utilisation hors AMM doit être discutée avec le patient et documentée dans le dossier médical.

Les recommandations de la HAS et de la SFETD (Société Française d'Étude et de Traitement de la Douleur) guident les pratiques prescriptives.

Posologie et mode d'administration

La titration progressive est fondamentale pour améliorer la tolérance.

Pour les douleurs neuropathiques, le schéma habituel commence à 300 mg le premier jour, puis 300 mg deux fois par jour le deuxième jour, puis 300 mg trois fois par jour le troisième jour.

La dose peut ensuite être augmentée par paliers de 300 mg tous les 3 à 7 jours selon la tolérance et l'efficacité, jusqu'à la dose efficace.

La dose efficace habituelle se situe entre 1 800 et 3 600 mg par jour en 3 prises.

En cas d'épilepsie partielle de l'adulte en traitement adjuvant, la dose initiale est de 300 mg trois fois par jour (900 mg/j), augmentée progressivement jusqu'à 1 800 mg/j en 3 prises égales comme dose initiale efficace.

La dose maximale reconnue est de 3 600 mg/j, mais certains patients peuvent nécessiter et tolérer jusqu'à 4 800 mg/j sous surveillance spécialisée.

Chez l'enfant de 6 à 12 ans avec épilepsie partielle, la dose initiale est de 10 à 15 mg/kg/j en 3 prises, avec une dose cible de 25 à 35 mg/kg/j.

Chez l'enfant de 3 à 6 ans, la dose recommandée est de 40 mg/kg/j maximum.

En cas d'insuffisance rénale, la dose doit être réduite en proportion du DFG, avec des schémas posologiques spécifiques fournis dans le résumé des caractéristiques du produit.

Contre-indications

La gabapentine est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité à la gabapentine ou à l'un des excipients.

Elle ne doit pas être utilisée dans les épilepsies généralisées primaires (notamment les absences et les myoclonies), où elle peut paradoxalement aggraver ces types de crises, car elle n'est pas efficace sur les épilepsies généralisées et peut exacerber certaines formes.

La prudence est requise chez les patients ayant des antécédents d'abus de substances (alcool, benzodiazépines, opioïdes) en raison du potentiel d'abus et de dépendance de la gabapentine, particulièrement reconnue chez ces populations.

L'association de la gabapentine avec des opioïdes ou des benzodiazépines majorise le risque de dépression respiratoire et doit être évitée ou utilisée avec une surveillance très étroite, notamment chez les patients souffrant d'insuffisance respiratoire ou d'apnée du sommeil.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont liés à l'action centrale de la gabapentine : somnolence (très fréquente, particulièrement en début de traitement), vertiges, ataxie (incoordination des mouvements), fatigue et nystagmus (oscillations involontaires des yeux).

Ces effets sont généralement dose-dépendants, s'atténuent souvent après quelques semaines d'utilisation et peuvent être minimisés par une titration progressive lente.

Des effets sur les fonctions cognitives peuvent survenir : difficultés de concentration, troubles de la mémoire, confusion (particulièrement chez les personnes âgées).

La prise de poids (liée à une augmentation de l'appétit) est fréquente lors de traitements prolongés.

Des oedèmes périphériques (gonflement des chevilles) sont observés chez 5 à 10 % des patients.

Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés avec tous les antiépileptiques, y compris la gabapentine.

Tout changement comportemental, humeur dépressive ou pensées suicidaires doit être signalé immédiatement au médecin.

En cas de crise aiguë avec pensées suicidaires, appelez le 15 (SAMU) ou le 3114 (numéro national de prévention du suicide).

Des réactions d'hypersensibilité sévères (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse DRESS) sont rares mais graves et nécessitent un arrêt immédiat du traitement et une prise en charge d'urgence.

Interactions médicamenteuses

La gabapentine est peu impliquée dans les interactions pharmacocinétiques classiques car elle n'est pas métabolisée par les enzymes hépatiques (cytochrome P450) et n'induit ni n'inhibe ces enzymes.

Elle est éliminée sous forme inchangée par le rein. Cependant, des interactions pharmacodynamiques importantes existent.

L'association avec les dépresseurs du système nerveux central (opioïdes, benzodiazépines, alcool, antihistaminiques sédatifs, antidépresseurs, hypnotiques) potentialise la dépression du SNC, l'ataxie et surtout la dépression respiratoire.

Cette interaction est particulièrement dangereuse et a été impliquée dans des décès par overdose. La France a renforcé les mises en garde concernant cette association depuis 2021.

Les antiacides contenant de l'aluminium et du magnésium (Maalox, Gaviscon) réduisent l'absorption orale de la gabapentine d'environ 20 % ; prendre la gabapentine au moins 2 heures après ces médicaments.

La morphine peut augmenter les concentrations de gabapentine par un mécanisme mal élucidé, justifiant une vigilance accrue lors de cette association.

Populations particulières

Grossesse : La gabapentine est tératogène chez l'animal. Les données humaines sont limitées mais incluent des signaux de risques malformatifs.

Elle est classée parmi les médicaments à risque tératogène potentiel.

Si une grossesse survient sous gabapentine, ou si une femme sous gabapentine souhaite débuter une grossesse, une consultation neurologique ou algologique urgente est indispensable pour réévaluer le traitement.

La surveillance neurologique foetale est renforcée si le traitement est maintenu.

Allaitement : La gabapentine passe dans le lait maternel.

En raison des effets potentiels sur le nourrisson (sédation, difficultés alimentaires, mauvaise prise de poids), l'allaitement est déconseillé pendant le traitement, sauf si le bénéfice maternel est jugé clairement supérieur aux risques pour le nourrisson.

Personnes âgées : Risque accru de confusion, de chutes (liées aux vertiges et à l'ataxie) et de sur-sédation.

Initier à des doses très faibles (100 mg/j), titrer lentement et surveiller régulièrement les fonctions cognitives et la marche. La dose maximale doit souvent être réduite.

Insuffisance rénale : Adaptation posologique indispensable selon le DFG. Des posologies quotidiennes réduites et des intervalles allongés sont requis en cas d'insuffisance rénale. Des tables d'adaptation figurent dans le RCP.

Surveillance médicale

Une réévaluation régulière de l'efficacité et de la tolérance est indispensable.

Pour les douleurs neuropathiques, l'effet analgésique doit être évalué après 4 à 8 semaines à dose efficace ; si le bénéfice est insuffisant, une réévaluation de l'indication et du traitement s'impose.

Pour l'épilepsie, le suivi neurologique spécialisé inclut la surveillance de la fréquence des crises, un électroencéphalogramme (EEG) périodique et un dosage plasmatique de la gabapentine si nécessaire.

Le suivi de la fonction rénale (créatinine, DFG) est recommandé une fois par an et lors de toute modification posologique, avec adaptation si le DFG se dégrade.

Le médecin prescripteur doit rester vigilant aux signes de mésusage (demandes de renouvellements précoces, usage de doses croissantes non prescrites, association avec d'autres substances psychoactives).

La surveillance du comportement et de l'humeur (risque suicidaire) est aussi importante pour tous les antiépileptiques.

Conservation

Les gélules et comprimés de gabapentine doivent être conservés à température ambiante (inférieure à 30°C), à l'abri de l'humidité et de la chaleur, dans leur emballage d'origine fermé.

Tenir hors de portée des enfants.

En France, compte tenu de sa classification comme stupéfiant, la gabapentine doit être conservée de façon sécurisée pour éviter l'accès de personnes non prescrites.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Alternatives thérapeutiques

Pour les douleurs neuropathiques, les alternatives à la gabapentine comprennent la prégabaline (mécanisme identique, profil similaire), les antidépresseurs tricycliques à faible dose (amitriptyline, nortriptyline), les inhibiteurs de la recapture de la sérotonine-noradrénaline (duloxétine, venlafaxine), les patchs de lidocaïne ou de capsaïcine 8 % pour les douleurs localisées, et le tramadol ou les opioïdes pour les formes sévères résistantes.

Pour l'épilepsie partielle, les alternatives comprennent la lamotrigine, l'oxcarbazépine, le lévétiracétam et la prégabaline. Pour tout conseil, consultez votre neurologue ou votre médecin traitant.

Pour les urgences : SAMU 15 ou 112. Informations : ansm.sante.fr et has-sante.fr .

Références et sources

1. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit, Neurontin (gabapentine). Disponible sur : ansm.sante.fr.

2. HAS. Recommandations de bonne pratique, Douleur chronique : reconnaître le syndrome douloureux chronique, l'évaluer et orienter le patient. Disponible sur : has-sante.fr.

3. Vidal. Gabapentine, Monographie. Disponible sur : vidal.fr.

4. ANSM. Décision de classement de la gabapentine et prégabaline comme stupéfiants, 2021. Disponible sur : ansm.sante.fr.

5. Attal N, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol. 2010;17(9):1113-1123.

6. Urgences médicales : SAMU 15, numéro européen des urgences 112, prévention suicide 3114, médecin de garde 116 117.