Celebrex

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Qu'est-ce que Celebrex et comment agit-il ?

Celebrex est le nom de marque du célécoxib, un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) de la classe des coxibs (inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2), commercialisé par Pfizer et inscrit au répertoire des médicaments de l' Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) .

Celebrex est disponible en France en gélules de 100 mg et 200 mg, sur prescription médicale obligatoire.

Les maladies rhumatismales inflammatoires et dégénératives (arthrose, polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante) représentent l'une des principales causes de douleur chronique et de handicap fonctionnel en France.

La Haute Autorité de Santé (HAS) positionne les AINS, dont le célécoxib, comme des traitements symptomatiques de référence dans ces pathologies, en tenant compte du profil de risque gastro-intestinal et cardiovasculaire de chaque patient.

La particularité pharmacologique de Celebrex réside dans sa sélectivité pour la COX-2 : en ciblant préférentiellement l'isoenzyme COX-2 (inductible, exprimée aux sites d'inflammation) tout en épargnant davantage la COX-1 (constitutive, protectrice de la muqueuse gastrique et impliquée dans l'agrégation plaquettaire), le célécoxib réduit l'inflammation et la douleur avec un risque d'ulcère et de saignements gastro-intestinaux statistiquement inférieur à celui des AINS non sélectifs classiques.

Mécanisme d'action : inhibition sélective de la COX-2

La compréhension du mécanisme d'action du Celebrex nécessite de rappeler le rôle des cyclo-oxygénases (COX) dans la cascade inflammatoire :

Le système des prostaglandines

Les cyclo-oxygénases (COX-1 et COX-2) sont des enzymes catalysant la conversion de l'acide arachidonique en prostaglandines, thromboxanes et prostacyclines, médiateurs lipidiques impliqués dans l'inflammation, la douleur, la fièvre, la coagulation et la protection gastrique.

COX-1 versus COX-2

• COX-1 (constitutive) : Exprimée de manière permanente dans la plupart des tissus, protège la muqueuse gastrique (produit des prostaglandines cytoprotectrices), module l'agrégation plaquettaire (thromboxane A2). Son inhibition par les AINS non sélectifs explique les effets indésirables gastro-intestinaux.
• COX-2 (inductible) : Exprimée surtout en réponse aux stimuli inflammatoires (cytokines, endotoxines) aux sites d'inflammation ; responsable de la production de prostaglandines pro-inflammatoires (PGE2, PGI2) qui sensibilisent les nocicepteurs et amplifiuent la cascade inflammatoire.

Action sélective du célécoxib

Le célécoxib inhibe de façon sélective la COX-2 tout en épargnant davantage la COX-1. Cette sélectivité :

• Réduit la synthèse des prostaglandines pro-inflammatoires, effet anti-inflammatoire et analgésique
• Préserve partiellement la protection gastrique assurée par les prostaglandines COX-1-dépendantes
• N'inhibe pas significativement l'agrégation plaquettaire (contrairement à l'aspirine et aux AINS non sélectifs), ne peut donc pas être utilisé comme antiagrégant plaquettaire

Indications thérapeutiques validées

Celebrex est indiqué selon son résumé des caractéristiques du produit (RCP) approuvé par l'ANSM pour :

• Arthrose symptomatique : Soulagement symptomatique de la douleur et de l'inflammation articulaire ; traitement non modificateur de la maladie (ne ralentit pas la destruction articulaire)
• Polyarthrite rhumatoïde (PR) : En complément des traitements de fond (méthotrexate, biologiques) pour le contrôle symptomatique de la douleur et de la raideur
• Spondylarthrite ankylosante (SpA axiale) : Traitement symptomatique ; les AINS dont le célécoxib constituent le traitement de première ligne des formes axiales actives selon les recommandations ASAS/EULAR
• Douleurs post-opératoires : Traitement de courte durée des douleurs aiguës après chirurgie (accord de mise sur le marché européen)

Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée selon le RCP de l'ANSM est :

Arthrose

• Dose usuelle : 200 mg par jour en une seule prise ou en deux prises de 100 mg
• Dose maximale : 200 mg par jour

Polyarthrite rhumatoïde

• Dose usuelle : 200 mg par jour en deux prises de 100 mg
• Dose maximale : 400 mg par jour (200 mg x 2)

Spondylarthrite ankylosante

• Dose usuelle : 200 mg par jour en une ou deux prises
• Dose maximale : 400 mg par jour

Douleurs post-opératoires

• Dose usuelle : 400 mg en dose initiale, puis 200 mg si nécessaire le premier jour, suivi de 200 à 400 mg par jour pendant 5 à 7 jours maximum

Mode de prise : Les gélules peuvent être prises avec ou sans aliment. La prise avec de la nourriture ou du lait peut réduire les irritations gastro-intestinales légères. Les gélules doivent être avalées entières avec un verre d'eau.

Contre-indications

Celebrex est contre-indiqué dans les situations suivantes :

• Hypersensibilité au célécoxib, aux sulfamides ou à un excipient
• Allergie aux AINS : Antécédent d'asthme, d'urticaire ou de réaction allergique à l'aspirine ou à un autre AINS (réactivité croisée possible)
• Ulcère peptique actif ou saignement gastro-intestinal actif
• Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C)
• Insuffisance rénale sévère (DFGe inférieur à 30 mL/min)
• Insuffisance cardiaque sévère (NYHA III-IV)
• Maladie cardiovasculaire ischémique établie (cardiopathie ischémique, maladie cérébrovasculaire, artériopathie des membres inférieurs)
• Grossesse à partir de 24 semaines d'aménorrhée (et au-delà du 5e mois)

Risque cardiovasculaire : une vigilance nécessaire

Les données disponibles indiquent que les coxibs, y compris le célécoxib, sont associés à une augmentation modérée du risque d'événements cardiovasculaires thrombotiques (infarctus du myocarde, AVC) par rapport au placebo.

Ce risque est classe-effet des coxibs et des AINS non sélectifs à forte dose.

L'ANSM et l'Agence Européenne des Médicaments (EMA) ont émis des recommandations précisant que :

• Celebrex ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire ischémique établie, d'insuffisance cardiaque sévère ou d'artériopathie périphérique
• La prudence est de mise chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaire (hypertension, dyslipidémie, diabète, tabagisme)
• La dose efficace la plus faible pendant la durée la plus courte possible est le principe directeur de prescription

L'étude PRECISION (2016) a comparé le profil cardiovasculaire du célécoxib à celui de l'ibuprofène et du naproxène, concluant à la non-infériorité cardiovasculaire du célécoxib à doses modérées chez les patients rhumatisants.

Effets indésirables et surveillance

Les effets indésirables les plus fréquents rapportés avec Celebrex incluent :

Gastro-intestinaux (moins fréquents que les AINS non sélectifs)

• Douleurs abdominales, dyspepsie, nausées, diarrhée
• Ulcère gastro-duodénal et saignements digestifs (moins fréquents que les AINS non sélectifs mais risque non nul, surtout à doses élevées)

Cardiovasculaires

• Oedèmes périphériques, hypertension artérielle
• Risque d'infarctus et d'AVC (voir section risque cardiovasculaire)

Rénaux

• Insuffisance rénale fonctionnelle (prostaglandines rénales jouent un rôle dans la régulation du débit de filtration glomérulaire)
• Hyperkaliémie

Cutanés

• Rash, urticaire
• Réactions cutanées graves (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell), très rares mais sévères

En cas de réaction cutanée sévère, de signes digestifs graves ou de symptômes cardiovasculaires, appelez le 15 (SAMU) ou le 112 ou consultez un médecin en urgence.

Interactions médicamenteuses

• Antihypertenseurs (IEC, sartans, bêtabloquants, diurétiques) : Réduction de l'efficacité antihypertensive et risque de dégradation de la fonction rénale
• Anticoagulants (warfarine, AVK, anticoagulants directs) : Augmentation du risque hémorragique, particulièrement sous warfarine, surveillance de l'INR
• Lithium : Augmentation des concentrations plasmatiques de lithium, surveillance lithémie
• Méthotrexate : Augmentation possible de la toxicité du méthotrexate, surveillance biologique renforcée
• Aspirine à faible dose : L'association augmente le risque gastro-intestinal par rapport au célécoxib seul (la protection cardiaque de l'aspirine annule une partie de la gastroprotection du coxib)
• Fluconazole : Inhibiteur du CYP2C9, doublement des concentrations de célécoxib, débuter à demi-dose

Situations particulières

Insuffisance hépatique

Le célécoxib est métabolisé par le CYP2C9. En cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), réduire la dose de 50%. Contre-indiqué en cas d'insuffisance sévère (Child-Pugh C).

Personnes âgées

Les patients âgés de plus de 65 ans présentent un risque accru d'effets indésirables gastro-intestinaux, rénaux et cardiovasculaires. La dose efficace minimale est recommandée avec surveillance régulière de la fonction rénale et de la pression artérielle.

Grossesse

Celebrex est contre-indiqué à partir de 24 semaines d'aménorrhée (fermeture prématurée du canal artériel, insuffisance rénale foetale). Au cours du 1er trimestre, l'utilisation doit être évitée sauf nécessité absolue. Consulter votre médecin en cas de grossesse pendant le traitement.

Pourquoi préférer Celebrex à un AINS classique dans certaines situations ?

La sélection de Celebrex plutôt qu'un AINS non sélectif (ibuprofène, diclofénac, naproxène) est motivée par le profil de risque du patient :

• Antécédent d'ulcère gastrique ou duodénal
• Traitement anticoagulant concomitant
• Age supérieur à 65 ans
• Traitement corticostéroïde prolongé
• Infection à Helicobacter pylori non traitée

La HAS recommande d'associer un inhibiteur de la pompe à protons (IPP) aux AINS non sélectifs chez les patients à risque gastro-intestinal.

Avec Celebrex, l'ajout systématique d'un IPP peut ne pas être nécessaire chez les patients à risque modéré (sauf en cas d'association à l'aspirine faible dose).

Celebrex et surveillance rénale et hépatique

Comme tous les AINS, le célécoxib peut provoquer une réduction de la perfusion rénale, notamment chez les patients présentant une insuffisance cardiaque, une cirrhose hépatique, un syndrome néphrotique ou une déplétion volémique.

En cas de traitement prolongé, un contrôle annuel de la créatininémie et du bilan hépatique est recommandé.

En cas d'apparition d'un ictère, d'urines foncées ou d'une asthénie inhabituelle, consultez rapidement votre médecin car ces signes peuvent traduire une atteinte hépatique rare mais documentée sous AINS.

Le célécoxib est contre-indiqué en cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) et doit être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), avec une réduction de dose à 100 mg une fois par jour.

En cas d'insuffisance rénale sévère (DFG inférieur à 30 mL/min), le célécoxib est également contre-indiqué.