Doxiciclina

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O que é a Doxiciclina

A doxiciclina é um antibiótico bacteriostático de largo espectro pertencente à classe das tetraciclinas de segunda geração.

Em Portugal, está disponível sob diversas formas, cápsulas de 100 mg (forma mais comum), comprimidos revestidos e solução oral, com autorização de introdução no mercado pelo INFARMED .

A doxiciclina requer receita médica em Portugal, sendo dispensada nas farmácias mediante prescrição electrónica ou manual.

Comparativamente com as tetraciclinas mais antigas (tetraciclina, oxitetraciclina), a doxiciclina apresenta várias vantagens farmacocinéticas: maior biodisponibilidade oral (superior a 90%), semi-vida mais longa (16 a 22 horas), o que permite a comodidade de uma a duas tomas diárias, e menor influência das refeições na absorção, podendo ser tomada com alimentos sem redução clinicamente significativa da absorção, o que melhora a tolerabilidade gastrointestinal.

A doxiciclina é particularmente valorizada pela sua eficácia em infecções por microrganismos intracelulares (como Chlamydia trachomatis , Mycoplasma pneumoniae , Rickettsia spp., Coxiella burnetii ) que são intrinsecamente resistentes a antibióticos que actuam na parede celular bacteriana (como penicilinas e cefalosporinas), dado que estes microrganismos não possuem parede celular convencional ou residem no interior das células do hospedeiro.

Mecanismo de Acção

A doxiciclina actua inibindo reversivelmente a síntese de proteínas bacterianas. O mecanismo molecular envolve:

• Entrada na célula bacteriana: por difusão passiva através dos canais de porinas da membrana externa (em bactérias gram-negativas) e por transporte activo dependente de energia
• Ligação à subunidade 30S ribossomal: a doxiciclina liga-se reversivelmente à subunidade 30S (e secundariamente à 50S) do ribossoma bacteriano, bloqueando a ligação do aminoacil-ARNt ao local aceptor (sítio A) do ribossoma
• Inibição da tradução: sem a ligação do aminoacil-ARNt, não ocorre adição de novos aminoácidos à cadeia polipeptídica em crescimento, inibindo a síntese proteica e, consequentemente, a replicação bacteriana

O efeito é bacteriostático (inibe o crescimento mas não mata directamente as bactérias), dependendo do sistema imunitário do hospedeiro para erradicar a infecção. Excepção: em concentrações mais elevadas, pode ter efeito bactericida contra certas espécies.

Adicionalmente, a doxiciclina tem propriedades anti-inflamatórias e antiprotease independentes da sua actividade antibacteriana, o que explica parte da sua eficácia na acne inflamatória e na periodontite, na dose sub-antibiótica de 20 mg duas vezes por dia (Periostat), actua como inibidor das metaloproteínases da matriz (MMPs) sem exercer pressão selectiva antibiótica.

Espectro de Actividade Antimicrobiana

A doxiciclina apresenta actividade contra:

• Bactérias gram-positivas: Staphylococcus aureus (sensível, mas resistências comuns em MRSA), Streptococcus pneumoniae, Listeria monocytogenes
• Bactérias gram-negativas: Haemophilus influenzae, Escherichia coli (resistências crescentes), Klebsiella spp., Vibrio cholerae, Yersinia pestis, Brucella spp., Neisseria gonorrhoeae
• Bactérias intracelulares: Chlamydia trachomatis, C. psittaci, C. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, M. hominis, Rickettsia spp., Coxiella burnetii, Ehrlichia spp., Anaplasma spp.
• Espiroquetas: Borrelia burgdorferi (doença de Lyme), Treponema pallidum (sífilis, 2.ª linha)
• Plasmodium falciparum (malária, profilaxia e tratamento adjuvante)
• Outros: Bacillus anthracis (antraz), Leptospira spp.

Indicações Terapêuticas

Em Portugal, a doxiciclina está aprovada para:

• Infecções respiratórias: pneumonia adquirida na comunidade por Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila (em combinação); exacerbações bacterianas da DPOC em doentes com alergia à penicilina
• Infecções sexualmente transmissíveis (IST): clamídia urogenital, linfogranuloma venéreo, uretrite não gonocócica, sífilis (em alergia à penicilina), granuloma inguinal
• Acne moderada a grave: em associação com tratamento tópico (adapaleno, peróxido de benzoílo)
• Doença de Lyme: tratamento de primeira linha na doença precoce (eritema migrans, cardite, neuropatia de Lyme)
• Malária: profilaxia em viajantes para zonas endémicas e tratamento adjuvante de malária por P. falciparum
• Riquetsioses e outras zoonoses: febre botonosa mediterrânica (Rickettsia conorii, endémica no sul de Portugal), febre Q (Coxiella burnetii), brucelose (em combinação com rifampicina)
• Infecções por antraz (pós-exposição): alternativa ou em associação com ciprofloxacina
• Periodontite (dose sub-antimicrobiana de 20 mg como inibidor de MMP)
• Infecções oculares: tracoma, conjuntivite por clamídia

A febre botonosa mediterrânica merece destaque especial em Portugal, dado que é endémica na região mediterrânica portuguesa, com casos descritos principalmente no sul do país, sendo a doxiciclina o tratamento de eleição.

Posologia e Modo de Administração

Adultos

• Dose habitual: 100 mg duas vezes por dia no 1.° dia (dose de carga), seguida de 100 mg uma vez por dia (ou 50 mg duas vezes por dia) nos dias subsequentes
• Infecções graves: 100 mg de 12 em 12 horas durante todo o tratamento
• Clamídia e IST: 100 mg de 12 em 12 horas durante 7 dias (clamídia simples) ou 14 a 21 dias (linfogranuloma venéreo, sífilis precoce)
• Acne: 50 mg a 100 mg por dia durante 3 a 6 meses
• Profilaxia da malária: 100 mg por dia, iniciando 1 a 2 dias antes da viagem, durante a estadia e continuando por 4 semanas após o regresso
• Doença de Lyme: 100 mg de 12 em 12 horas durante 14 a 21 dias
• Febre botonosa: 100 mg de 12 em 12 horas durante 7 a 10 dias ou até 3 dias após apirexia

Modo de Administração

Tomar os comprimidos ou cápsulas com água em abundância (240 mL), na posição sentada ou de pé, evitando deitar-se durante 30 minutos após a toma (para prevenir esofagite e úlcera esofágica por contacto directo do comprimido com a mucosa).

Pode ser tomada com alimentos ou leite para reduzir a irritação gástrica, com impacto mínimo na absorção (ao contrário das tetraciclinas mais antigas).

Contraindicações

• Hipersensibilidade à doxiciclina, a outras tetraciclinas ou a qualquer excipiente
• Gravidez (qualquer trimestre), risco de hepatotoxicidade materna, discoloração dentária fetal, inibição do crescimento ósseo fetal
• Crianças com menos de 8 anos, risco de discoloração permanente dos dentes (hipoplasia do esmalte) e inibição do crescimento ósseo
• Miastenia gravis (as tetraciclinas podem agravar a fraqueza muscular)

Efeitos Secundários

Frequentes

• Distúrbios gastrointestinais: náuseas, vómitos, diarreia, dor abdominal, esofagite
• Fotossensibilidade: queimaduras solares graves em exposição UV (tomar protector solar SPF 50+ e evitar solários)
• Alterações da flora intestinal: candidíase oral e vaginal (por perturbação do microbioma)
• Cefaleias

Pouco Frequentes

• Úlcera esofágica por comprimido não deglutido correctamente
• Enterocolite pseudomembranosa por Clostridioides difficile
• Reacções de hipersensibilidade: urticária, angioedema, eritema multiforme
• Discoloração reversível dos dentes nos adultos (com tratamentos muito prolongados)
• Hepatotoxicidade (em doses altas e tratamentos prolongados)

Raros e Graves

• Hipertensão intracraniana benigna (pseudotumor cerebri), especialmente em mulheres jovens
• Síndrome de DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
• Lúpus eritematoso induzido por fármacos
• Anafilaxia

Atenção: diarreia intensa, com sangue ou muco, durante ou até 2 meses após o tratamento pode indicar colite por C. difficile .

Contacte o médico ou SNS 24 (808 24 24 24).

Em caso de reacção alérgica grave ou sinais de hipertensão intracraniana (cefaleias intensas persistentes, perturbações visuais), recorra ao 112 ou ao Serviço de Urgência.

Interacções Medicamentosas

• Antiácidos e suplementos com alumínio, magnésio, cálcio, ferro, zinco: quelação da doxiciclina com redução marcada da absorção; separar as tomas por pelo menos 2 horas
• Leite e produtos lácteos: a doxiciclina é menos afectada que outras tetraciclinas, mas ainda assim é aconselhável tomar com água
• Anticoagulantes orais (varfarina, acenocumarol): a doxiciclina reduz a flora intestinal produtora de vitamina K, potenciando o efeito anticoagulante; monitorizar INR
• Penicilinas e cefalosporinas: antagonismo potencial in vitro (bacteriostático vs bactericida); evitar combinação se possível em infecções que requerem bactericida
• Anticonceptivos hormonais orais: a doxiciclina pode reduzir a eficácia contraceptiva por alteração da flora intestinal; usar método contraceptivo adicional durante o tratamento e nas primeiras semanas após
• Retinoóides sistémicos (isotretinoína, acitretina): risco aumentado de hipertensão intracraniana; combinação contraindicada
• Antiepilépticos (fenitoína, carbamazepina, barbitúricos): indutores enzimáticos que reduzem a semi-vida da doxiciclina; pode ser necessário aumentar a dose ou encurtar o intervalo
• Metotrexato: possível aumento da toxicidade do metotrexato
• Lítio: possível aumento dos níveis de lítio

Populações Especiais

Gravidez

A doxiciclina é contraindicada durante toda a gravidez .

O seu uso no segundo e terceiro trimestres provoca discoloração permanente dos dentes deciduais e definitivos do feto/recém-nascido e inibição do crescimento esquelético.

No primeiro trimestre, não está estabelecida a segurança. Existem antibióticos alternativos seguros na gravidez para a maioria das indicações (amoxicilina, azitromicina, eritromicina, cefalosporinas).

Aleitamento

A doxiciclina é excretada no leite materno. Devido ao risco de discoloração dentária e efeitos no desenvolvimento ósseo, o aleitamento não é recomendado durante o tratamento com doxiciclina. Considerar antibiótico alternativo compatível com o aleitamento.

Crianças

Contraindicada em menores de 8 anos devido ao risco de hipoplasia permanente do esmalte dentário e de inibição do crescimento ósseo.

Em crianças entre 8 e 12 anos, usar com precaução e apenas quando não há alternativa adequada.

Excepção: tratamento do antraz ou de outras infecções ameaçadoras de vida em que o benefício supera o risco.

Idosos

Não é necessário ajuste de dose. No entanto, o risco de candidíase e de diarreia por C. difficile é maior nos idosos imunossuprimidos. Avaliar a necessidade de probióticos ou vigilância mais próxima do trânsito intestinal.

Insuficiência Renal

A doxiciclina é uma tetraciclina de escolha em doentes com insuficiência renal, dado que a sua excreção é predominantemente biliar (fecal) e não renal.

Ao contrário de outras tetraciclinas, não se acumula significativamente na insuficiência renal e pode ser usada em doses normais sem ajuste, mesmo em doentes em hemodiálise.

Monitorização Médica

• Avaliação da resposta clínica, se não houver melhoria em 48 a 72 horas, reavalie o diagnóstico e a sensibilidade do agente
• Função hepática em tratamentos prolongados (especialmente em doentes com doença hepática prévia)
• Sintomas gastrointestinais, diarreia grave, fezes com sangue ou muco
• Sinais de fotossensibilidade, eritema, bolhas após exposição solar
• Na profilaxia da malária: tolerabilidade gastrointestinal e cutânea ao longo do período de uso
• Na acne: reavaliação após 3 meses de tratamento; se boa resposta, considerar redução gradual

Resistência Antimicrobiana

A resistência à doxiciclina aumentou nas últimas décadas em várias espécies bacterianas, incluindo E. coli , S. aureus e, crescentemente, Neisseria gonorrhoeae .

Em Portugal, as tendências de resistência são monitorizadas pelo INFARMED e pelo Centro Europeu de Prevenção e Controlo das Doenças (ECDC).

A prescrição racional de antibióticos, incluindo a doxiciclina, é fundamental para preservar a sua eficácia.

O Programa Nacional de Prevenção e Controlo da Infeção e da Resistência aos Antimicrobianos (PPCIRA) da DGS coordena estas medidas a nível nacional.

Armazenamento

Conservar abaixo de 25°C, ao abrigo da luz e da humidade. Manter as cápsulas no blister até ao momento da utilização.

Não guardar cápsulas ou comprimidos em casas de banho (humidade). Manter fora do alcance das crianças. Não usar após a data de validade.

Nunca tomar doxiciclina fora do prazo, pois o produto de degradação (anidrotetraciclina) pode causar síndrome de Fanconi renal. Devolver medicamentos não utilizados ao sistema VALORMED.

Alternativas Terapêuticas

Dependendo da indicação específica:

• Azitromicina, para clamídia (dose única de 1 g é alternativa cómoda), pneumonia atípica, infecções cutâneas leves; segura na gravidez em certas indicações
• Amoxicilina, para infecções respiratórias por S. pneumoniae; segura na gravidez
• Minociclina, tetraciclina similar, frequentemente utilizada na acne; mais cara
• Ciprofloxacina, para infecções por gram-negativas resistentes; alternativa no antraz
• Differin (adapaleno), tratamento tópico da acne como complemento ou alternativa
• Eritromicina, alternativa para clamídia na gravidez e em crianças pequenas
• Cloroquina / Atovaquona-proguanil, para profilaxia da malária consoante a região de destino e resistências locais

Perguntas Frequentes

Posso beber leite ou tomar antiácidos com doxiciclina?

O leite e os antiácidos que contêm cálcio, magnésio ou alumínio quelam (ligam-se à) doxiciclina no estômago, reduzindo a sua absorção.

A doxiciclina é menos sensível a este efeito do que as tetraciclinas antigas, mas a recomendação geral é tomar com água simples.

Se tomar antiácidos, suplementos de ferro, zinco ou cálcio, separe a toma da doxiciclina por pelo menos 2 horas.

A doxiciclina funciona para infecções urinárias?

A doxiciclina tem actividade contra alguns agentes de infecções urinárias (como Chlamydia trachomatis em uretrite e cervicite), mas não é o antibiótico de primeira escolha para infecções urinárias bacterianas comuns (causadas por E.

coli , Klebsiella , etc.), onde a nitrofurantoína, trimetoprim-sulfametoxazol ou fosfomicina são preferidos. Consulte o médico para diagnóstico correcto e tratamento adequado.

A doxiciclina mancha os dentes nos adultos?

Em adultos, a doxiciclina não causa a pigmentação dentária permanente que causa nas crianças (cuja dentição ainda está a desenvolver-se).

Tratamentos muito prolongados podem causar uma ligeira descoloração reversível em adultos, mas este efeito é muito raro com os cursos terapêuticos habituais.

Quando começa a doxiciclina a fazer efeito na acne?

Para a acne, as melhorias começam a ser visíveis geralmente após 4 a 6 semanas de tratamento. O resultado completo é avaliado ao fim de 3 meses.

A doxiciclina para a acne é sempre utilizada em associação com tratamento tópico (como adapaleno ou peróxido de benzoílo) para maximizar a eficácia e reduzir a pressão de resistência.

Preciso de receita médica para comprar doxiciclina em Portugal?

Sim. A doxiciclina requer receita médica em Portugal em todas as suas formulações. É um antibiótico e, como todos os antibióticos, está sujeito a prescrição obrigatória para prevenir o uso indevido e o desenvolvimento de resistências antimicrobianas.

Referências e Fontes

• INFARMED, RCM da Doxiciclina: www.infarmed.pt
• DGS, Programa Nacional de Prevenção e Controlo da Infeção e da Resistência aos Antimicrobianos (PPCIRA): www.dgs.pt
• SNS 24: 808 24 24 24
• Centro Europeu de Prevenção e Controlo das Doenças (ECDC), Surveillance of antimicrobial resistance in Europe
• World Health Organization (WHO), AWaRe classification of antibiotics
• Sociedade Portuguesa de Doenças Infecciosas e Microbiologia Clínica
• European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (ESCMID), Clinical practice guidelines