Zyban

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O que e Zyban?

Zyban e o nome comercial da bupropiona cloridrato, um medicamento da classe dos antidepressivos atipicos que foi aprovado especificamente para a indicacao de cessacao tabagica.

Fabricado pela GSK (GlaxoSmithKline) e aprovado pelo Infarmed para comercializacao em Portugal, Zyban distingue-se de outras abordagens farmacologicas da cessacao tabagica pelo facto de nao conter nicotina, actua directamente nos circuitos cerebrais que medeiam a dependencia tabagica, sem recorrer a substituicao de nicotina.

Na minha pratica clinica, Zyban e uma ferramenta terapeutica valiosa para fumadores que querem parar mas que tem dificuldade em suportar os sintomas de abstinencia, especialmente a compulsao para fumar (craving), a irritabilidade, a ansiedade e a dificuldade de concentracao.

A bupropiona foi originalmente desenvolvida e aprovada como antidepressivo (comercializada como Wellbutrin noutros paises) nos anos 1980.

A observacao clinica de que os doentes em tratamento com bupropiona para depressao reportavam espontaneamente reducao do desejo de fumar levou ao estudo sistematico da sua eficacia na cessacao tabagica.

Os ensaios clinicos confirmaram esta eficacia, e a bupropiona foi aprovada pela FDA americana em 1997 como o primeiro medicamento nao-nicotinico para a cessacao tabagica, e apos pela EMA e Infarmed para Portugal.

A taxa de abstinencia tabagica com Zyban em ensaios clinicos controlados e de 19-30% ao fim de 12 meses, comparada com 10-15% com placebo.

A combinacao de Zyban com terapia de substituicao de nicotina pode aumentar as taxas de sucesso.

Em Portugal, a cessacao tabagica e uma prioridade de saude publica reconhecida pelo Ministerio da Saude e pela DGS.

O Programa Nacional para a Prevencao e Controlo do Tabagismo (PNPCT) da DGS define estrategias de intervencao que incluem apoio comportamental (consultas de cessacao tabagica no SNS, linha de apoio SNS 24: 808 24 24 24), farmacoterapia com bupropiona (Zyban), vareniclina (Champix) e terapia de substituicao de nicotina (TSN) em diversas formas (adesivos, gomas, inalador, spray nasal, pastilhas).

O medico de familia e o interlocutor privilegiado para a prescricao de Zyban no contexto de uma abordagem integrada de cessacao tabagica.

E importante sublinhar que Zyban e um medicamento de prescricao medica, nao esta disponivel sem receita em farmacia em Portugal.

A prescricao deve ser precedida de avaliacao medica que exclua contraindiacacoes (historia de convulsoes, transtorno bipolar, anorexia nervosa/bulimia, uso concomitante de inibidores da MAO) e considere o perfil clinico do fumador.

A combinacao de Zyban com aconselhamento comportamental de cessacao tabagica aumenta significativamente as taxas de sucesso comparativamente a farmacoterapia isolada, o apoio psicologico e o suporte social sao componentes criticos do plano de cessacao.

Mecanismo de accao

A bupropiona e um inibidor da recaptacao neuronal de noradrenalina e dopamina (NDRI, Noradrenaline Dopamine Reuptake Inhibitor) com mecanismo farmacologico distinto dos antidepressivos ISRS (inibidores selectivos da recaptacao da serotonina).

A bupropiona nao inibe de forma relevante a recaptacao de serotonina, nao tem actividade anticolinérgica significativa e nao inibe as monoaminoxidases.

O seu mecanismo de accao na cessacao tabagica envolve dois componentes principais.

Primeiro, inibicao dos receptores nicotinicos de acetilcolina (nAChR).

A bupropiona e um antagonista nao competitivo dos receptores nicotinicos, em particular do subtipo alfa4-beta2, que e o principal alvo da nicotina no sistema nervoso central e o mediador das propriedades de reforca positivo do tabagismo.

Ao bloquear estes receptores, a bupropiona reduz a resposta neurobiologica a nicotina do cigarro, o fumador experimenta menos prazer ao fumar, o que atenua o reforca positivo que perpetua a dependencia.

Este mecanismo de acção e farmacologicamente elegante: a bupropiona "dessensibiliza" os receptores nicotinicos antes de o fumador parar, o que suaviza a transicao para a abstinencia.

Segundo, aumento das concentracoes sinápticas de dopamina e noradrenalina no nucleo accumbens e noutros circuitos mesolimbicos do sistema de recompensa.

O tabagismo provoca libertacao maciça de dopamina nestas areas, o que constitui o substrato neurobiológico da sensacao de prazer e da dependencia.

Quando o fumador para de fumar, os niveis de dopamina caem abruptamente, o que se manifesta como craving, disforia e irritabilidade (sintomas de abstinencia).

A bupropiona, ao inibir a recaptacao de dopamina, mantem as concentracoes sinápticas de dopamina mais elevadas, atenuando estes sintomas de abstinencia e tornando a abstinencia mais toleravel.

A bupropiona tambem tem metabolitos activos, em particular o hidroxibupropiona, que contribuem para os seus efeitos farmacodinámicos e para a semivida de eliminacao total do composto.

Este metabolismo extenso e mediado principalmente pelo CYP2B6, o que tem implicacoes para as interaccoes medicamentosas.

Indicacoes terapeuticas

A indicacao aprovada pelo Infarmed para Zyban e exclusivamente a cessacao tabagica em adultos. Zyban e indicado para fumadores adultos motivados para parar de fumar.

A motivacao do fumador e um preditor critico do sucesso, o tratamento com Zyban sem motivacao genuina para parar tem taxas de sucesso muito baixas.

Antes de prescrever, o medico deve avaliar o nivel de motivacao usando instrumentos validados (como o estadio de mudanca de Prochaska e DiClemente) e a dependencia nicotinica (escala de Fagerstrom).

Fumadores com dependencia nicotinica alta (que fumam o primeiro cigarro nos primeiros 30 minutos apos acordar, que fumam mais de 20 cigarros por dia, que experimentaram dificuldades em abstinencias anteriores) beneficiam especialmente de farmacoterapia.

As directrizes da DGS e da Associacao Portuguesa de Medicina Geral e Familiar (APMGF) recomendam oferecer farmacoterapia a todos os fumadores motivados para parar, excepto se existirem contraindiacacoes.

A escolha entre Zyban, vareniclina (Champix) e TSN deve ser individualizada tendo em conta as preferencias do doente, o perfil de efeitos secundarios, o custo e as contraindiacacoes.

A vareniclina (Champix) tem a maior eficacia individual entre os farmacos aprovados para cessacao tabagica, mas os efeitos adversos neuropsiquiatricos (embora raros) podem ser relevantes em doentes com historia psiquiatrica.

Zyban pode ser uma opcao preferivel em doentes com depressao activa comorbida, dado o seu perfil antidepressivo.

A TSN e a opcao mais segura em gravidas, embora Zyban nao tenha dados de seguranca suficientes na gravidez para ser recomendado.

Posologia e modo de administracao

A posologia de Zyban deve seguir rigorosamente o esquema recomendado. A dose inicial e de 150 mg uma vez ao dia durante os primeiros 6 dias.

A partir do setimo dia, a dose e aumentada para 150 mg duas vezes ao dia.

A dose maxima recomendada e de 300 mg/dia (150 mg + 150 mg com intervalo minimo de 8 horas entre as duas tomas).

Nao exceder 150 mg por toma.

O intervalo minimo de 8 horas entre as duas tomas e critico para evitar acumulacao e reducao do limiar convulsivo, uma das principais preocupacoes de seguranca com a bupropiona.

Data de cessacao tabagica: a data de paragem definitiva do tabagismo deve ser estabelecida entre a 1.a e a 2.a semana de tratamento com Zyban, isto e, o fumador continua a fumar durante a primeira semana enquanto os niveis plasmaticos de bupropiona sobem e estabilizam, e so para na semana seguinte.

Esta estrategia e diferente da vareniclina, onde a cessacao tambem e diferida. A duracao total do tratamento e de 7 a 9 semanas.

Se o fumador conseguiu abstinencia, pode ser considerado continuar por mais 12 semanas (total de ate 6 meses) para consolidar a cessacao, decisao a individualizar com o medico.

Comprimidos de libertacao prolongada: os comprimidos de Zyban sao de libertacao prolongada e nao devem ser mastigados, partidos ou esmagados, devem ser deglutidos inteiros.

A fragmentacao dos comprimidos pode resultar em libertacao rapida e irregular da bupropiona, aumentando o risco de efeitos adversos incluindo convulsoes.

Os comprimidos podem ser tomados com ou sem alimentos.

A segunda toma do dia deve ser tomada de tarde (nao ao deitar) para minimizar o risco de insonia, um dos efeitos adversos mais comuns.

Contraindiacacoes

Zyban tem contraindiacacoes absolutas importantes que o medico deve verificar antes de prescrever.

Historia de convulsoes ou epilepsia, a bupropiona reduz o limiar convulsivo de forma dose-dependente, e e absolutamente contraindiacado em qualquer pessoa com historia de convulsoes, independentemente da causa (epilepsia, convulsao febril na infancia, trauma craniano, alcoolismo com antecedentes de convulsoes).

Transtorno bipolar, a bupropiona pode precipitar episodios maniacos ou hipomaniacos em doentes com transtorno bipolar nao adequadamente controlado; nao usar sem avaliacao psiquiatrica especializada.

Anorexia nervosa ou bulimia nervosa activas ou em historia recente, o risco de convulsoes e maior neste grupo, possivelmente por alteracoes electroliticas e baixo peso; contraindicado.

Uso concomitante de inibidores da monoaminoxidase (IMAO), risco de crise hipertensiva ou sindrome serotoninérgica; aguardar pelo menos 14 dias apos a descontinuacao de um IMAO antes de iniciar Zyban, e pelo menos 14 dias apos o fim de Zyban antes de iniciar um IMAO.

Abstinencia abrupta de alcool ou benzodiazepinas, a abstinencia dessas substancias ja aumenta o risco de convulsoes; adicionar bupropiona neste contexto e contraindicado. Insuficiencia hepatica grave.

Hipersensibilidade conhecida a bupropiona ou a qualquer excipiente.

Precaucoes especiais: historia de traumatismo cranio-encefalico com possivel efeito no limiar convulsivo; abuso de alcool activo (nao a abstinencia); doenca cardiovascular grave (o aumento do ritmo cardiaco e da pressao arterial associados a bupropiona podem ser relevantes); hipertensao arterial nao controlada; diabetes mellitus tratada com insulina ou hipoglicemiantes, a cessacao tabagica altera o metabolismo da glicose e pode exigir ajuste de dosagem dos antidiabéticos.

Efeitos secundarios

Os efeitos secundarios de Zyban foram extensamente estudados em ensaios clinicos de cessacao tabagica.

Os mais frequentes reflectem o perfil farmacologico da bupropiona como inibidor da recaptacao de noradrenalina e dopamina: insonia e disturbios do sono (20-35% dos doentes), minimizada ao tomar a segunda dose de tarde (nao ao deitar); secura da boca (10-20%); cefaleias (10-15%); nauseas (10%); tonturas; agitacao ou ansiedade leve (5-10%); tremor fino; alteracoes do paladar; constipacao.

Efeitos secundarios raros mas graves: convulsoes, o risco e de aproximadamente 1 em 1.000 doentes (0,1%) com a dose de 300 mg/dia recomendada.

Este risco aumenta para 1 em 250 (0,4%) a doses de 450 mg/dia (que excedem a dose maxima recomendada para cessacao tabagica).

Os factores que aumentam o risco de convulsao com bupropiona incluem: historia de convulsoes, transtorno da alimentacao, elevadas doses de alcool, uso concomitante de farmacos que reduzem o limiar convulsivo (antipsicóticos, outros antidepressivos, teofilina, tramadol).

Reaccoes de hipersensibilidade: exantema (3-5%), urticaria, angioedema (raros), anafilaxia (muito raro, suspender imediatamente).

Hipertensao arterial, a bupropiona pode aumentar a pressao arterial, especialmente em doentes nao tratados para hipertensao; monitorizar PA antes e durante o tratamento.

Advertencia neuropsiquiatrica, embora o risco seja menor do que o observado com vareniclina, a bupropiona foi associada a relatos pos-comercializacao de alteracoes neuropsiquiatricas: agravamento da depressao, ideacao suicida, comportamento agressivo, agitacao, alucinacoes.

Estes efeitos foram observados especialmente em doentes com historico psiquiatrico preexistente. Monitorizar sinais neuropsiquiatricos durante o tratamento e instruir os familiares a reportar alteracoes comportamentais.

Interaccoes medicamentosas

A bupropiona tem interaccoes clinicamente importantes que o medico prescrevente deve conhecer. Inibidores da MAO (IMAO): contraindicado, risco de crise hipertensiva ou sindrome serotoninérgica.

Aguardar 14 dias entre descontinuacao de IMAO e inicio de Zyban.

Medicamentos que reduzem o limiar convulsivo: antipsicóticos (haloperidol, clozapina, clorpromazina, olanzapina), antidepressivos tricíclicos e tetracíclicos, outros antidepressivos, teofilina, sistemicos de cortcosteroides em alta dose, quinolonas, tramadol.

A combinacao com estes farmacos aumenta o risco de convulsao e deve ser evitada ou feita com vigilancia estrita.

Ritonavir e lopinavir (antirretrovirais): indutores potentes do CYP2B6, reduzem os niveis de bupropiona podendo comprometer a eficacia, pode ser necessario ajuste de dose (nao exceder 150 mg/dia).

Inibidores do CYP2B6 (aumentam niveis de bupropiona, precaucao): ticlopidina, clopidogrel.

Substratos do CYP2D6 (a bupropiona e um inibidor potente do CYP2D6, pode aumentar os niveis dos seguintes farmacos): antidepressivos tricíclicos (amitriptilina, nortriptilina, desipramina), beta-bloqueantes (metoprolol, monitorizar bradicardia e hipotensao), antiarritimicos (flecainida, propafenona), alguns antipsicóticos (haloperidol, risperidona, tioridazina), tramadol, alguns opiaceos (codeina, bupropiona pode reduzir a conversao de codeina em morfina).

Alcool: a bupropiona e contraindicada com consumo excessivo de alcool; o alcool reduz o limiar convulsivo e interage com o metabolismo da bupropiona.

Vareniclina: a combinacao de Zyban com vareniclina (Champix) nao e recomendada de forma rotineira (risco de eventos adversos aditivos); a associacao de Zyban com TSN pode aumentar a eficacia mas aumenta o risco de hipertensao, monitorizar PA.

Populacoes especiais

Gravidez: Zyban nao deve ser usado durante a gravidez. Os dados de seguranca na gravidez humana sao insuficientes para estabelecer a seguranca.

O tabagismo e claramente prejudicial para o feto, mas os riscos do tratamento com bupropiona na gravidez nao estao suficientemente caracterizados.

A TSN (adesivos ou gomas de nicotina) e a opcao farmacologica preferida para fumadoras gravidas, com perfil de seguranca mais favoravel.

O apoio comportamental intensivo e a intervencao de primeira linha na gravidez. A fumadora gravida deve ser orientada para consulta de obstetricia ou consulta de cessacao tabagica.

Amamentacao: A bupropiona e os seus metabolitos sao excretados no leite materno em concentracoes potencialmente relevantes. O uso durante a amamentacao nao e recomendado. Se a cessacao tabagica for critica durante a amamentacao, a TSN e preferida.

Adolescentes (abaixo de 18 anos): Zyban nao esta aprovado para uso em menores de 18 anos para cessacao tabagica. A seguranca e eficacia nesta populacao nao estao estabelecidas.

Em adolescentes fumadores, o apoio comportamental intensivo e a intervencao de primeira linha.

Idosos (acima de 65 anos): Os dados de ensaios clinicos de cessacao tabagica em idosos sao limitados.

A bupropiona e metabolizada pelo CYP2B6 e o metabolismo hepatico pode estar reduzido em idosos, monitorizar com atencao para efeitos adversos.

Comece com 150 mg/dia e so aumente para 300 mg/dia se bem tolerado. Monitorizar funcao renal e hepatica.

Insuficiencia renal: A bupropiona e excretada principalmente por via renal, em insuficiencia renal moderada a grave, pode acumular. Reduzir a dose para 150 mg/dia.

Insuficiencia hepatica: Insuficiencia hepatica ligeira a moderada, reduzir dose para 150 mg/dia e monitorizar. Insuficiencia hepatica grave, contraindicado.

Monitorizacao medica

Antes de iniciar Zyban: anamnese detalhada excluindo contraindiacacoes (historia de convulsoes, transtorno bipolar, anorexia/bulimia, consumo de alcool, medicacao concomitante); medicao da pressao arterial; avaliacao da motivacao e dependencia nicotinica (escala de Fagerstrom); definicao conjunta da data de cessacao (semana 1-2 de tratamento).

Durante o tratamento: monitorizacao da pressao arterial (o aumento de PA e um efeito de classe); avaliacao dos efeitos adversos (insonia, ansiedade, agitacao); monitorizacao de sinais neuropsiquiatricos, especialmente em doentes com historia de depressao ou outras doencas psiquiatricas; revisao do progresso da cessacao a 4 semanas.

Apos cessacao bem sucedida: apoio comportamental continuado para prevencao de recaida; monitorizacao do peso (a cessacao tabagica causa tipicamente ganho de peso de 3-5 kg, que deve ser gerido com aconselhamento dietético e exercicio).

Sinais de alerta que requerem suspensao imediata e contacto urgente (SNS 24: 808 24 24 24 ou 112): convulsao de qualquer tipo; ideacao suicida ou comportamento auto-lesivo; episodio maniao ou hipomaniaco (euforia inadequada, diminuicao da necessidade de sono, comportamento impulsivo); reaccao cutanea grave (urticaria generalizada, angioedema, exantema bolhoso).

Armazenamento

Zyban deve ser conservado a temperatura inferior a 30 graus Celsius. Nao necessita de refrigeracao. Manter na embalagem original para proteger da humidade e da luz.

Manter fora do alcance e da visao das criancas, os comprimidos de libertacao prolongada sao facilmente confundidos com comprimidos normais por criancas e podem causar intoxicacao grave.

Nao usar apos o prazo de validade. Devolver os comprimidos nao utilizados a farmacia no programa Valormed.

Alternativas terapeuticas

As principais alternativas a Zyban para cessacao tabagica em Portugal sao: Vareniclina (Champix), agonista parcial dos receptores nicotinicos alfa4-beta2, com maior eficacia individual (taxas de abstinencia de 25-35% a 12 meses).

E a farmacoterapia de primeira linha para cessacao tabagica de acordo com a maioria das directrizes actuais.

A vareniclina foi associada a efeitos adversos neuropsiquiatricos (exagerados no alarme inicial, mas reais em doentes com historico psiquiatrico), o que pode favorecer Zyban em determinados perfis de doentes.

Terapia de substituicao de nicotina (TSN), adesivos transdérmicos de nicotina (Nicorette, Niquitin e genericos), gomas de mascar, inalador, spray nasal, pastilhas.

A TSN e a opcao mais segura e pode ser usada em combinacao com Zyban para maior eficacia.

A combinacao de adesivo de nicotina (administracao continua de base) com forma de acção rapida (goma, spray) quando ocorrer craving agudo e mais eficaz do que qualquer forma isolada.

Apoio comportamental: aconselhamento individual ou em grupo, linha de apoio SNS 24 (808 24 24 24), aplicacoes de cessacao tabagica (apps), grupos de auto-ajuda.

O apoio comportamental intensivo aumenta as taxas de sucesso de todos os tratamentos farmacologicos e e recomendado sempre como componente essencial do plano de cessacao.

Perguntas frequentes

Quando devo parar de fumar ao iniciar Zyban?

A data de cessacao deve ser estabelecida na primeira ou segunda semana de tratamento, tipicamente no setimo dia, quando os niveis de bupropiona estao a estabilizar.

Continuar a fumar na primeira semana enquanto os niveis sobem e uma caracteristica do esquema de Zyban (diferente de parar de um dia para o outro com TSN).

O medico ou a consulta de cessacao tabagica ajudara a definir a data. Zyban causa convulsoes?

O risco de convulsao com a dose recomendada (300 mg/dia) e de aproximadamente 1 em 1.000 doentes.

Este risco e significativamente maior em doentes com historia de convulsoes (para quem Zyban e contraindiacado), anorexia/bulimia ou consumo excessivo de alcool.

Posso tomar Zyban e continuar a beber alcool moderadamente? Nao e recomendado. O alcool reduz o limiar convulsivo de forma aditiva com a bupropiona.

O ideal e reduzir ou eliminar o consumo de alcool durante o tratamento. Zyban funciona como antidepressivo?

Sim, a bupropiona e tambem aprovada como antidepressivo em varios paises (Wellbutrin).

Em Portugal, Zyban e aprovado especificamente para cessacao tabagica, mas o seu efeito no humor pode ser benefico em fumadores que tem depressao comorbida ligeira associada a abstinencia tabagica.

O que fazer se tiver insonia com Zyban? Tome a segunda dose de tarde (pelo menos 8 horas apos a primeira dose da manha) e nunca ao deitar.

Se a insonia persistir, discuta com o medico, pode ser necessario ajustar o horario das tomas ou usar medidas de higiene do sono.

Referencias e fontes

Resumo das Caracteristicas do Medicamento (RCM) de Zyban aprovado pelo Infarmed (infarmed.pt); Programa Nacional para a Prevencao e Controlo do Tabagismo, DGS (dgs.pt); Norma da DGS sobre cessacao tabagica; Associacao Portuguesa de Pneumologia, recomendacoes de cessacao tabagica; EMA, European Medicines Agency, publicacoes sobre bupropiona para cessacao tabagica; Cochrane Review, Antidepressants for smoking cessation (Cahill K, et al.); SNS 24 (808 24 24 24), linha de apoio a cessacao tabagica e orientacao clinica; Emergencias, contacte o 112.