Zyloric

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Introduction : qu'est-ce que le Zyloric (allopurinol) ?

Le Zyloric est un medicament de reference indique dans le traitement de fond de l'hyperuricemie et de ses complications cliniques, principalement la goutte chronique, les calculs renaux uriques et les nephropathies uratiques.

Son principe actif, l'allopurinol, est un inhibiteur de la xanthine-oxydase, enzyme responsable de la conversion des oxypurines (hypoxanthine, xanthine) en acide urique.

Commercialise en France depuis les annees 1960, l'allopurinol reste, plusieurs decennies apres son introduction, le traitement hypouricemiant de premiere intention recommande par les societes savantes europeennes, notamment l'EULAR (European League Against Rheumatism) et la Societe Francaise de Rhumatologie (SFR).

L'objectif therapeutique est d'abaisser la concentration serique d'urate en dessous de 360 micromoles par litre (6 mg/dL) chez la majorite des patients, et en dessous de 300 micromoles par litre chez les patients presentant des tophus ou une goutte severe.

Cet objectif, defini par la HAS dans ses recommandations de bonne pratique, necessite une titration progressive et un suivi biologique regulier.

Zyloric est disponible sur prescription medicale en pharmacie francaise et remboursable par l'Assurance Maladie dans ses indications reconnues.

Votre medecin traitant ou votre rhumatologue sont vos interlocuteurs privilegies pour initier, adapter et surveiller ce traitement.

Mecanisme d'action de l'allopurinol

L'allopurinol est un analogue structural de l'hypoxanthine qui exerce une inhibition competitive et irréversible de la xanthine-oxydase.

Cette enzyme catalyse deux etapes successives de la degradation des purines : la conversion de l'hypoxanthine en xanthine, puis la conversion de la xanthine en acide urique.

En bloquant ces deux reactions, l'allopurinol entraine une accumulation d'hypoxanthine et de xanthine, molecules plus solubles et plus facilement eliminables par le rein que l'acide urique lui-meme.

La reduction de la production d'acide urique se traduit par une diminution progressive de la concentration serique d'urate et, a terme, par la dissolution des depots cristallins d'urate monosodique dans les articulations (tophus), les tendons et les bourses synoviales.

L'allopurinol est rapidement converti par le foie et l'intestin en son metabolite actif principal, l'oxipurinol, qui possede egalement une activite inhibitrice de la xanthine-oxydase et dont la demi-vie prolongee (15 a 30 heures) explique l'efficacite d'une prise unique quotidienne.

La pharmacocinetique de l'allopurinol est significativement modifiee en cas d'insuffisance renale, imposant une adaptation posologique systematique selon la clairance de la creatinine.

Indications therapeutiques du Zyloric

Le Zyloric est indique dans les situations cliniques suivantes, conformement a son autorisation de mise sur le marche (AMM) accordee par l'ANSM :

• Goutte chronique et hyperuricemie symptomatique : traitement de fond pour prevenir les crises recurrentes de goutte et favoriser la regression des tophus gouteux. Le Zyloric n'est pas un traitement de la crise aigue : il ne doit pas etre initie pendant une crise et ne raccourcit pas la duree d'une crise en cours.
• Lithiase urique et lithiase oxalo-calcique recidivante avec hyperuricurie : prevention de la formation de nouveaux calculs renaux en reduisant l'excretion urinaire d'acide urique.
• Nephropathie uratique : prevention des lesions renales induites par le depot de cristaux d'urate dans le parenchyme renal.
• Hyperuricemie secondaire aux traitements cytotoxiques : prevention du syndrome de lyse tumorale lors des chimiotherapies induisant une destruction massive de cellules tumorales (leucemies, lymphomes, cancers solides). Dans ce contexte, le Zyloric est souvent administre en milieu hospitalier sous surveillance medicale stricte.
• Deficit en hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HGPRT) : syndrome de Lesch-Nyhan et maladies apparentees caracterisees par une surproduction constitutionnelle d'acide urique.

Posologie et mode d'administration

La posologie du Zyloric doit toujours etre determinee individuellement par le medecin prescripteur en fonction du taux serique d'acide urique, de la fonction renale (creatininemie et debit de filtration glomerulaire estime) et de la tolerance individuelle.

Les principes generaux sont les suivants :

• Dose initiale : 100 mg par jour pendant les deux a quatre premieres semaines afin de limiter le risque de precipiter une crise de goutte aigue par mobilisation brusque des depots d'urate. Une couverture par colchicine ou AINS pendant les trois a six premiers mois du traitement est recommandee.
• Titration progressive : la dose est augmentee par paliers de 100 mg toutes les deux a quatre semaines jusqu'a l'objectif therapeutique serique, avec une dose d'entretien habituelle de 200 a 300 mg par jour pour les cas legers a moderes, et jusqu'a 600 a 900 mg par jour pour les cas severes (tophus volumineux, hyperuricemie importante).
• Insuffisance renale : la dose doit etre reduite en proportion de la clairance de la creatinine. A titre indicatif : 100 mg/j pour une DFG de 30 a 60 mL/min, 100 mg tous les deux jours pour une DFG de 10 a 30 mL/min, 100 mg tous les trois a quatre jours pour une DFG inferieure a 10 mL/min. Votre medecin calculera la posologie adequate.
• Mode d'administration : prise orale, de preference apres le repas pour ameliorer la tolerance digestive, avec un grand verre d'eau. Il est fortement recommande de maintenir une diurese abondante (au moins 2 litres d'urine par jour) pour faciliter l'elimination rénale de l'acide urique et prevenir les calculs. La prise en une seule dose quotidienne est possible grace a la longue demi-vie de l'oxipurinol.
• Formes disponibles en France : Zyloric 100 mg (boites de 60 et 100 comprimes), Zyloric 200 mg (boite de 28 comprimes), Zyloric 300 mg (boites de 28 et 60 comprimes). Des generiques d'allopurinol sont egalement disponibles.

Effets indesirables

Le Zyloric est generalement bien tolere lorsque les precautions d'emploi sont respectees. Les effets indesirables les plus importants a connaitre sont :

• Reactions cutanees : les eruptions cutanees (rash, urticaire) constituent l'effet indesirable le plus frequent et le plus preoccupant. Elles surviennent chez 2 a 3 % des patients. Toute eruption cutanee sous allopurinol impose l'arret immediat du traitement et une consultation medicale urgente, car elle peut etre le signe avant-coureur d'une reaction severe de type syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou syndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), potentiellement fatal. Ces reactions graves sont rares mais imposent une vigilance absolue.
• Crise de goutte aigue en debut de traitement : paradoxalement, l'initiation de l'allopurinol peut declencher ou aggraver des crises de goutte dans les premiers mois, en raison de la mobilisation des depots d'urate. C'est pourquoi une prophylaxie par colchicine (0,5 a 1 mg/j) est systematiquement associee pendant les trois a six premiers mois du traitement hypouricemiant.
• Troubles digestifs : nausees, vomissements, diarrhee, generalement legers et attenues par la prise alimentaire.
• Anomalies hepatiques : elevation transitoire des transaminases, rare. Une surveillance hepatique est recommandee chez les patients a risque.
• Toxicite hematologique : tres rare, leucopenie, thrombopenie. Un bilan sanguin periodique peut etre prescrit chez les patients sous traitement prolonge.
• Hypersensibilite severe : le syndrome d'hypersensibilite a l'allopurinol (AHS) est une reaction immuno-allergique rare mais potentiellement fatale associant fievre, eruption cutanee etendue, atteinte viscerale (renale, hepatique). En cas de signes cutanes, fievre ou malaise general sous allopurinol, arretez le traitement et consultez en urgence.

Contre-indications

Le Zyloric est contre-indique dans les situations suivantes :

• Hypersensibilite connue a l'allopurinol ou a l'un des excipients du medicament.
• Antecedent de reaction cutanee severe (SSJ, DRESS, necrolyse epidermique toxique) sous allopurinol : la reintroduction est formellement contre-indiquee.

Precautions particulieres d'emploi : insuffisance renale (adaptation posologique obligatoire), insuffisance hepatique, traitement concomitant par azathioprine ou mercaptopurine (risque de toxicite hematologique majeur), traitement par ampicilline ou amoxicilline (risque accru de rash cutane), grossesse, allaitement.

Interactions medicamenteuses

Les interactions medicamenteuses les plus importantes du Zyloric sont :

• Azathioprine et mercaptopurine : interaction majeure. L'allopurinol inhibe le metabolisme hepatique de ces immunosuppresseurs, multipliant par quatre leur concentration plasmatique et leur toxicite (aplasie medullaire). Si l'association est indispensable, la dose d'azathioprine ou de mercaptopurine doit etre reduite a un quart de la dose habituelle avec surveillance hematologique rapprochee.
• Ciclosporine : l'allopurinol peut augmenter les concentrations plasmatiques de ciclosporine, necessitant un suivi des taux sanguins.
• Anticoagulants oraux (warfarine, acenocoumarol) : potentialisation de l'effet anticoagulant possible, surveillance de l'INR recommandee.
• Theophylline : l'allopurinol a forte dose peut diminuer l'elimination de la theophylline, avec risque de surdosage.
• Ampicilline, amoxicilline : risque augmente d'eruptions cutanees avec l'association (mecanisme inconnu). Preferez d'autres antibiotiques si possible.
• Diuretiques thiazidiques et de l'anse : reduisent l'elimination renale de l'oxipurinol, augmentant le risque d'effets indesirables de l'allopurinol. Une surveillance accrue est recommandee.
• Uricosuriques (probenegide, benzbromarone) : peuvent augmenter l'elimination de l'oxipurinol, reduisant parfois l'efficacite de l'allopurinol.

Grossesse et allaitement

Les donnees disponibles sur l'utilisation de l'allopurinol chez la femme enceinte sont limitees. Des effets teratogenes ont ete observes chez l'animal a des doses elevees.

Par precaution, l'utilisation du Zyloric pendant la grossesse doit etre evitee sauf si le benefice potentiel justifie le risque pour le foetus, apres evaluation medicale rigoureuse.

L'allopurinol et son metabolite oxipurinol passent dans le lait maternel. L'allaitement est deconseille pendant le traitement par Zyloric.

Si vous etes enceinte, envisagez de le devenir ou allaitez, signalez-le a votre medecin avant toute prise de ce medicament.

Conservation

Le Zyloric doit etre conserve a temperature ambiante, a l'abri de la lumiere et de l'humidite, dans son emballage d'origine. Tenir hors de la portee des enfants.

Ne jamais utiliser un medicament apres la date de peremption figurant sur la boite.

Ne pas jeter les medicaments non utilises dans les ordures menageres : rapportez-les a votre pharmacie, qui se chargera de leur elimination dans le cadre du dispositif Cyclamed.

Surveillance du traitement et suivi medical

Un suivi medical regulier est indispensable tout au long du traitement par Zyloric. Votre medecin traitant ou votre rhumatologue voudra probablement :

• Doser l'uricemie (taux sanguin d'acide urique) toutes les quatre a six semaines en debut de traitement, puis tous les six mois apres stabilisation, pour verifier l'atteinte de l'objectif therapeutique.
• Surveiller la fonction renale (creatininemie, DFGe) et adapter la posologie si necessaire.
• Verifier la numeration formule sanguine (NFS) et les enzymes hepatiques en cas de traitement prolonge ou d'association a d'autres medicaments.
• Evaluer la tolerance cutanee et la persistance ou non des crises de goutte.

La goutte est une maladie chronique qui necessite un traitement au long cours. L'arret premature du Zyloric entraine la remontee rapide de l'uricemie et la recurrence des crises. Ne modifiez jamais votre traitement sans l'avis de votre medecin.

Regles hygieno-dietetiques complementaires

Le traitement medicamenteux par Zyloric doit s'integrer dans une prise en charge globale incluant des mesures non pharmacologiques :

• Hydratation : boire au moins 2 litres d'eau par jour pour favoriser l'elimination renale de l'acide urique et prevenir les calculs.
• Alimentation : reduire la consommation d'aliments riches en purines : viandes rouges, abats, gibier, charcuteries, fruits de mer, sardines, anchois. Limiter la consommation d'alcool, particulierement la biere (riche en purines) et les spiritueux. Eviter les boissons sucrees avec du fructose ou du sirop de glucose-fructose, qui augmentent la production d'acide urique.
• Controle du poids : l'obesite est un facteur de risque majeur d'hyperuricemie. Une perte de poids progressive et moderee contribue a l'amelioration de l'uricemie.
• Activite physique : la pratique reguliere d'une activite physique moderee est benefique, en dehors des periodes de crises aiguees.

Questions frequentes sur le Zyloric

Le Zyloric peut-il arreter une crise de goutte en cours ? . Non.

Le Zyloric est un traitement de fond qui agit sur la cause de la goutte (l'hyperuricemie) mais n'a aucun effet anti-inflammatoire direct.

Il ne doit pas etre initie pendant une crise aigue et ne raccourcit pas une crise en cours.

En cas de crise, la colchicine, les AINS ou les corticoides sont utilises.

Pourquoi mon medecin prescrit-il de la colchicine en meme temps que le Zyloric ? .

L'initiation ou la modification de la dose de Zyloric peut provoquer des crises de goutte par mobilisation des depots d'urate.

La colchicine a faible dose (0,5 a 1 mg/j), prescrite en prophylaxie pendant les premiers mois, reduit considerablement ce risque.

Elle est generalement arretee apres trois a six mois de traitement stabilise.

Combien de temps faut-il pour voir l'effet du Zyloric ? . La baisse de l'uricemie est observable des les premieres semaines.

En revanche, la reduction significative de la frequence des crises de goutte et la regression des tophus prennent souvent plusieurs mois a plusieurs annees de traitement continu.

La patience est essentielle : ne vous decouragez pas en cas de crises initiales paradoxales.

Que faire si j'oublie une dose de Zyloric ? . Si vous constatez l'oubli peu de temps apres, prenez la dose oubliee.

Si la prochaine prise est proche, ne doublez pas la dose et passez a la prise habituelle.

Un oubli occasionnel ne compromet pas l'efficacite du traitement de fond, qui agit sur la duree.

Le Zyloric est-il rembourse par l'Assurance Maladie en France ? . Oui.

L'allopurinol (Zyloric et ses generiques) est inscrit sur la liste des medicaments rembourses par l'Assurance Maladie francaise dans ses indications reconnues (goutte, hyperuricemie symptomatique, lithiase urique).

Le taux de remboursement est de 65 % pour les formes orales. Certains patients en affection longue duree (ALD) peuvent beneficier d'une prise en charge a 100 %.

Peut-on arreter le Zyloric lorsque l'uricemie est normalisee ? . Non, sauf avis contraire de votre medecin. La goutte est une maladie chronique.

L'arret du Zyloric entraine une remontee rapide de l'uricemie et, a terme, la recurrence des crises. Le traitement est en general poursuivi indefiniment.

Toute modification doit etre discutee avec votre medecin traitant ou votre rhumatologue.

Y a-t-il des patients qui ne peuvent pas prendre d'allopurinol ? . Oui.

En cas d'antecedent de reaction severe a l'allopurinol (syndrome de Stevens-Johnson, DRESS), l'allopurinol est definitivement contre-indique.

Des alternatives existent : le febuxostat (Adenuric), inhibiteur de la xanthine-oxydase de deuxieme generation, ou les uricosuriques. Votre rhumatologue vous orientera vers la solution la plus adaptee.

Quels sont les signes d'alarme qui doivent m'amener a consulter en urgence ? .

Consultez immediatement ou appelez le 15 (SAMU) en cas d'eruption cutanee etendue ou de cloques, de fievre elevee apparaissant sous traitement, de difficulty respiratoire, de jaunisse (peau ou yeux jaunes), ou de tout symptome inhabituel et inquietant survenant sous Zyloric.

Ces signes peuvent indiquer une reaction d'hypersensibilite severe.

Sources et references

• HAS, Bon usage des medicaments de la goutte
• ANSM, Monographie Zyloric (allopurinol)
• Ameli.fr, Goutte : comprendre et traiter
• Vidal, Monographie Zyloric