Allopurinol

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Information médicale importante

Les informations présentées sur cette page ont un caractère éducatif et ne remplacent pas une consultation médicale.

L'allopurinol est un médicament soumis à prescription médicale, encadré par l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM).

Tout démarrage ou modification de traitement doit être effectué sous supervision d'un médecin.

• En cas de réaction cutanée sévère (rougeurs étendues, bulles, fièvre), arrêtez le médicament et consultez un médecin en urgence ou appelez le 15 (SAMU).
• Pour un avis médical rapide hors heures d'ouverture, composez le 116 117 (médecin de garde).
• En cas d'urgence vitale, appelez le 112.

Qu'est-ce que l'allopurinol ?

L' allopurinol est un médicament de la classe des inhibiteurs de la xanthine-oxydase , prescrit principalement dans le traitement de fond de la goutte chronique et des hyperuricémies symptomatiques .

Disponible en comprimés dosés à 100 mg et 300 mg, il agit en réduisant la synthèse endogène d'acide urique dans l'organisme.

L'acide urique est le produit final du métabolisme des purines chez l'être humain.

Lorsque sa concentration plasmatique dépasse 360 micromoles par litre (6 mg/dL), il peut se déposer sous forme de cristaux de monosodium urate dans les articulations, les tissus périarticulaires et les reins.

Ce phénomène est à l'origine des crises de goutte aiguës, des tophus goutteux et des lithiases urinaires à urate.

L'allopurinol est disponible sous différentes marques commerciales dont Zyloric (la spécialité de référence) ainsi que plusieurs génériques. Il est inscrit sur la liste des médicaments remboursables par l'Assurance maladie en France pour les indications validées.

Contrairement aux traitements de la crise de goutte aiguë (colchicine, anti-inflammatoires non stéroïdiens), l'allopurinol est un traitement de fond qui doit être pris quotidiennement et à long terme pour maintenir l'uricémie sous le seuil de dissolution des cristaux.

Mécanisme d'action de l'allopurinol

L'allopurinol exerce son action thérapeutique principalement via son métabolite actif, l'oxipurinol (également appelé alloxanthine). Ce métabolite est formé par l'action de la xanthine-oxydase sur l'allopurinol lui-même, ce qui constitue un mécanisme inhibiteur suicide particulièrement efficace.

La xanthine-oxydase est une enzyme qui catalyse deux étapes consécutives dans le catabolisme des purines : la conversion de l'hypoxanthine en xanthine, puis de la xanthine en acide urique.

En inhibant cette enzyme de manière compétitive et non compétitive, l'allopurinol et l'oxipurinol bloquent la production d'acide urique, entraînant une accumulation de xanthine et d'hypoxanthine, qui sont beaucoup plus solubles que l'acide urique et s'éliminent facilement par voie rénale.

La réduction de l'uricémie sous traitement est dose-dépendante.

Avec une dose de 300 mg par jour, la plupart des patients atteignent une uricémie inférieure à 360 micromoles par litre.

Des doses plus élevées (jusqu'à 900 mg par jour) peuvent être nécessaires chez les patients avec une production excessive d'acide urique ou une forte charge en tophus.

L'allopurinol possède également des propriétés antioxydantes documentées, liées à l'inhibition de la formation de radicaux libres lors de l'oxydation des purines.

Ces propriétés font l'objet de recherches dans d'autres pathologies, notamment les maladies cardiovasculaires ischémiques, bien que ces indications ne soient pas encore validées en pratique clinique courante.

Sur le plan pharmacocinétique, l'allopurinol est rapidement absorbé par voie orale (biodisponibilité d'environ 80 %).

Sa demi-vie plasmatique est courte (1 à 2 heures), mais celle de l'oxipurinol est longue (18 à 30 heures), ce qui justifie une prise quotidienne unique.

L'élimination est principalement rénale, ce qui impose une adaptation posologique en cas d'insuffisance rénale.

Indications thérapeutiques

L'allopurinol est indiqué dans les situations suivantes, conformément aux recommandations de la Haute Autorité de Santé (HAS) et de la Société française de rhumatologie (SFR) :

Goutte chronique

L'indication principale de l'allopurinol est le traitement de fond de la goutte chronique , définie par des crises répétées de monoarthrite aiguë ou la présence de tophus.

L'objectif thérapeutique est de maintenir l'uricémie inférieure à 360 micromoles par litre (6 mg/dL) chez la plupart des patients, et inférieure à 300 micromoles par litre (5 mg/dL) chez ceux présentant des tophus volumineux ou une atteinte articulaire évoluée.

Selon les recommandations HAS, le traitement hypo-uricémiant ne doit pas être démarré pendant une crise aiguë, mais 3 à 4 semaines après résolution de celle-ci.

Hyperuricémie secondaire

L'allopurinol est également indiqué dans les hyperuricémies secondaires survenant dans le cadre de maladies myéloprolifératives ou lymphoprolifératives, notamment lors de chimiothérapies susceptibles de provoquer un syndrome de lyse tumorale.

Dans ce contexte, l'allopurinol prévient l'accumulation d'acide urique et réduit le risque de néphropathie uratique aiguë.

Lithiases urinaires à urate

L'allopurinol est indiqué dans le traitement préventif des lithiases urinaires récidivantes à urate d'ammonium ou à acide urique, notamment chez les patients présentant une uricémie élevée ou une uricosurie excessive.

Lithiases oxalocalciques récidivantes

Chez certains patients présentant des lithiases oxalocalciques récidivantes avec hyperuricémie associée, l'allopurinol peut réduire la fréquence de récidive en diminuant la nucléation hétérogène des cristaux d'oxalate de calcium par les cristaux d'urate.

Posologie et mode d'administration

La posologie de l'allopurinol doit être individualisée en fonction de l'objectif d'uricémie, de la fonction rénale et de la tolérance. Le principe fondamental est de démarrer à dose faible et d'augmenter progressivement.

Posologie adulte standard

• Dose initiale recommandée : 100 mg par jour pendant le premier mois
• Augmentation progressive : de 100 mg toutes les 2 à 4 semaines selon la tolérance et l'uricémie cible
• Dose d'entretien habituelle : 200 à 300 mg par jour (goutte légère à modérée)
• Dose maximale : 900 mg par jour (production excessive d'acide urique, tophus volumineux)
• Prise : après le repas, en une seule prise quotidienne, avec un grand verre d'eau

Adaptation en cas d'insuffisance rénale

L'insuffisance rénale ralentit l'élimination de l'oxipurinol et augmente le risque de réactions d'hypersensibilité graves. La dose maximale recommandée selon la clairance de la créatinine est la suivante :

• Clairance entre 60 et 90 mL/min : 300 mg par jour maximum
• Clairance entre 30 et 60 mL/min : 200 mg par jour maximum
• Clairance entre 10 et 30 mL/min : 100 mg par jour maximum
• Clairance inférieure à 10 mL/min ou hémodialyse : 100 mg par séance de dialyse ou 100 mg tous les 2 à 3 jours

Initiation concomitante d'un traitement prophylactique des crises

Lors de l'instauration de l'allopurinol, la mobilisation des dépôts d'urate peut déclencher des crises de goutte paradoxales pendant les premiers mois.

Il est recommandé d'associer une prophylaxie par colchicine à faible dose (0,5 à 1 mg par jour) pendant au minimum 3 à 6 mois, ou par AINS à dose anti-inflammatoire si la colchicine est contre-indiquée.

Contre-indications

L'allopurinol est formellement contre-indiqué dans les situations suivantes :

• Hypersensibilité connue à l'allopurinol ou à l'un des excipients de la formulation
• Les patients porteurs de l'allèle HLA-B*5801 ont un risque considérablement accru de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique sous allopurinol. Un test génotypique est recommandé avant instauration chez les patients d'origine asiatique (chinoise, thaïlandaise, coréenne, vietnamienne)

L'allopurinol ne doit pas être utilisé pendant une crise de goutte aiguë en cours. Il ne doit pas non plus être initié en même temps que des médicaments à fort potentiel d'interaction sans surveillance médicale adaptée (voir section interactions).

Effets indésirables

Réactions cutanées, risque majeur

Les réactions cutanées représentent l'effet indésirable le plus important sur le plan clinique. Des éruptions cutanées bénignes surviennent chez 2 à 5 % des patients. Cependant, l'allopurinol est l'une des causes les plus fréquentes de réactions cutanées médicamenteuses graves :

• Syndrome de Stevens-Johnson (SJS) : réaction grave avec décollements cutanéomuqueux, fièvre élevée et altération de l'état général. Mortalité de 5 à 10 %.
• Nécrolyse épidermique toxique (NET ou syndrome de Lyell) : forme la plus sévère, avec décollement de plus de 30 % de la surface corporelle. Mortalité de 20 à 30 %.
• DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) : réaction systémique grave associant éruption cutanée étendue, fièvre, adénopathies et atteinte viscérale (hépatique, rénale, cardiaque).

Ces réactions graves surviennent le plus souvent dans les premiers mois de traitement. Tout signe cutané anormal sous allopurinol impose l'arrêt immédiat du médicament et une consultation médicale urgente.

Effets indésirables fréquents

• Crises de goutte paradoxales en début de traitement (mobilisation des dépôts d'urate)
• Troubles gastro-intestinaux : nausées, diarrhées, vomissements (à prendre après le repas pour minimiser ces effets)
• Céphalées, somnolence, vertiges

Effets indésirables rares

• Hépatite médicamenteuse (élévation des transaminases, ictère cholestatique)
• Néphropathie à xanthine (accumulation de xanthine dans les reins en cas de surdosage)
• Aplasie médullaire (exceptionnelle)
• Vascularite

Interactions médicamenteuses

L'allopurinol est impliqué dans plusieurs interactions médicamenteuses cliniquement significatives :

• Azathioprine et mercaptopurine (6-MP) : interaction majeure. L'allopurinol inhibe le catabolisme de ces immunosuppresseurs, entraînant une accumulation potentiellement toxique. La dose d'azathioprine ou de mercaptopurine doit être réduite à 25 % de la dose habituelle si l'association est indispensable, avec surveillance étroite de la numération formule sanguine.
• Didanosine : l'allopurinol augmente l'exposition plasmatique à la didanosine (antirétroviral). Association déconseillée.
• Warfarine et anticoagulants oraux : potentialisation possible de l'effet anticoagulant. Surveillance renforcée de l'INR en cas d'association.
• Ampicilline et amoxicilline : fréquence accrue d'éruptions cutanées en cas d'association avec l'allopurinol.
• Cyclosporine : augmentation possible des concentrations plasmatiques de cyclosporine.
• Théophylline : l'allopurinol à doses élevées peut augmenter les concentrations de théophylline.
• Diurétiques thiazidiques : augmentation du risque de réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol, particulièrement en cas d'insuffisance rénale associée.

Populations particulières

Grossesse

L'allopurinol traverse la barrière placentaire. Les données disponibles chez la femme enceinte sont limitées.

L'allopurinol ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel pour le foetus.

Une contraception efficace est recommandée chez les femmes en âge de procréer sous allopurinol.

Allaitement

L'allopurinol et l'oxipurinol passent dans le lait maternel. L'allaitement est déconseillé pendant le traitement.

Patients âgés

Chez les patients âgés, la fonction rénale est fréquemment diminuée, ce qui peut entraîner une accumulation de l'oxipurinol. Une adaptation posologique en fonction de la clairance de la créatinine est systématiquement recommandée.

Insuffisance hépatique

Des précautions sont nécessaires en cas d'insuffisance hépatique sévère. Une surveillance des transaminases est recommandée en début de traitement.

Surveillance du traitement

Le suivi sous allopurinol comprend :

• Uricémie : contrôle 4 à 8 semaines après chaque modification de dose, puis tous les 6 mois une fois la cible atteinte. Objectif : moins de 360 micromoles/L (moins de 300 micromoles/L en cas de tophus).
• Fonction rénale : créatininémie et clairance de la créatinine au moins une fois par an, ou plus fréquemment si antécédents de néphropathie.
• Bilan hépatique : transaminases en début de traitement et en cas de symptômes évocateurs d'hépatite.
• Numération formule sanguine : si association avec azathioprine ou mercaptopurine, surveillance rapprochée obligatoire.
• Examen cutané : éducation du patient sur les signes d'alerte cutanés. Tout rash cutané impose l'arrêt immédiat et une consultation médicale urgente.

Conservation

L'allopurinol doit être conservé à température ambiante (entre 15 °C et 30 °C), à l'abri de la lumière et de l'humidité. Tenir hors de portée des enfants. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Alternatives thérapeutiques

En cas de contre-indication ou d'intolérance à l'allopurinol, les alternatives disponibles en France sont :

• Fébuxostat (Adénuric) : inhibiteur sélectif et non purinique de la xanthine-oxydase, plus puissant que l'allopurinol à dose équivalente. Indiqué en cas d'insuffisance rénale modérée (pas d'adaptation posologique nécessaire pour une clairance supérieure à 30 mL/min). Une surveillance cardiovasculaire est nécessaire.
• Benzbromarone : agent uricosurique disponible en France sous autorisation temporaire d'utilisation (ATU) dans certains cas. Utilisé chez les patients allopurinol-intolérants avec fonction rénale conservée.
• Rasburicase (Fasturtec) : réservé à la prévention et au traitement de l'hyperuricémie aiguë lors de chimiothérapies.

Questions fréquentes sur l'allopurinol

Doit-on arrêter l'allopurinol pendant une crise de goutte aiguë ?

Si le traitement par allopurinol est déjà en cours lors d'une crise, il ne faut pas l'arrêter : une interruption brutale peut aggraver et prolonger la crise.

En revanche, si la crise survient avant tout traitement de fond, l'allopurinol ne sera démarré que 3 à 4 semaines après résolution complète de la crise.

Combien de temps faut-il prendre l'allopurinol ?

L'allopurinol est un traitement de fond destiné à être pris à vie chez la plupart des patients goutteux. L'arrêt entraîne la remontée de l'uricémie et la reprise des crises dans les semaines à mois suivants.

L'allopurinol est-il remboursé par la Sécurité sociale ?

Oui, l'allopurinol est remboursé à 65 % par l'Assurance maladie en France pour les indications validées (goutte, hyperuricémie secondaire, lithiases urinaires à urate). La vignette blanche indique un remboursement de droit commun.

Peut-on boire de l'alcool sous allopurinol ?

La consommation d'alcool est déconseillée sous allopurinol. L'alcool augmente la production d'acide urique et réduit son élimination rénale, contrecarrant l'effet thérapeutique. La bière (y compris sans alcool) est particulièrement riche en purines et doit être évitée.

Références et sources

• Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), Résumé des caractéristiques du produit Zyloric, ansm.sante.fr
• Haute Autorité de Santé (HAS), Recommandations de bonne pratique : prise en charge de la goutte, has-sante.fr
• Ameli.fr, Fiche médicament allopurinol, ameli.fr
• Vidal.fr, Monographie allopurinol, vidal.fr
• Société française de rhumatologie (SFR), Recommandations 2020 sur la goutte
• European League Against Rheumatism (EULAR), Recommandations 2016 sur la goutte