Celecoxib

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Celecoxib e um inibidor seletivo da ciclooxigenase-2 (COX-2), pertencente a classe dos coxibes, anti-inflamatorios nao esteroides (AINE) de segunda geracao desenvolvidos especificamente para reduzir o risco gastrointestinal associado aos AINE tradicionais como o ibuprofeno, o naproxeno e o diclofenac.

Ao contrario dos AINE convencionais, que inibem tanto a COX-1 como a COX-2, o celecoxib inibe preferencialmente a COX-2, preservando em maior grau a funcao protetora gastrica mediada pela COX-1 e pelas prostaglandinas gastroprotetoras.

Em Portugal, o celecoxib esta disponivel em capsulas de 100 mg e 200 mg (Celebrex; genericos aprovados pelo INFARMED).

As indicacoes aprovadas incluem a artrite reumatoide, a osteoartrose, a espondilite anquilosante, o alivio da dor aguda (ex: pos-operatoria, dismenorreia primaria) e o tratamento de polipos adenomatosos colorretais familiares (PAF) em adultos com PAF como terapeutica adjuvante a vigilancia endoscopica e cirurgia.

A prescricao de celecoxib requer avaliacao do perfil de risco cardiovascular e gastrointestinal do doente, uma vez que o medicamento, apesar de melhor tolerado a nivel gastrointestinal, nao e isento de risco cardiovascular.

A osteoartrose e a patologia musculoesqueletica mais prevalente em Portugal, afetando mais de 1 miliao de portugueses acima dos 65 anos, segundo dados da DGS.

A artrite reumatoide afeta cerca de 0,5 a 1% da populacao adulta.

Os AINE, incluindo o celecoxib, sao medicamentos de alivio sintomatico importantes nestas patologias, mas nao modificam a progressao da doenca subjacente.

Informacao medica importante sobre Celecoxib

O celecoxib, como todos os AINE e coxibes, aumenta o risco de eventos cardiovasculares graves, enfarte agudo do miocardio e acidente vascular cerebral (AVC), de forma dependente da dose e da duracao do tratamento.

Este risco e maior em doentes com doenca cardiovascular previa ou com multiplos fatores de risco cardiovascular (hipertensao, diabetes, tabagismo, hiperlipidemia).

O celecoxib deve ser usado na dose minima eficaz pelo menor periodo de tempo necessario ao controlo dos sintomas.

Em doentes com risco cardiovascular elevado, o naproxeno e geralmente considerado o AINE com menor risco cardiovascular relativo e pode ser preferido com protecao gastrica concomitante (inibidor da bomba de protoes).

Apesar da melhor tolerabilidade gastrointestinal relativamente aos AINE nao seletivos, o celecoxib nao e isento de risco gastrointestinal, especialmente em doentes idosos, com historia de ulcera peptica, ou que tomam concomitantemente aspirina em dose baixa, corticosteroides ou anticoagulantes.

Contacte o SNS 24 (808 24 24 24) se desenvolver dor epigastrica intensa, vomitos com sangue ou melenas (fezes negras), podem indicar hemorragia gastrointestinal.

O que e Celecoxib e como funciona

Celecoxib exerce a sua acao terapeutica atraves da inibicao seletiva da enzima ciclooxigenase-2 (COX-2). As ciclooxigenases sao enzimas que catalisam a conversao do acido araquidonico em prostaglandinas, tromboxanos e prostaciclinas. Existem duas isoformas principais: COX-1 e COX-2.

A COX-1 e uma enzima constitutiva, expressa de forma ubiqua em quase todos os tecidos, onde exerce funcoes "housekeeping" essenciais: producao de prostaglandinas gastroprotetoras na mucosa gastrica (que estimulam a secrecao de muco e bicarbonato e inibem a secrecao acida), manutencao do fluxo sanguineo renal, e producao de tromboxano A2 nas plaquetas (que promove a agregacao plaquetaria).

A inibicao da COX-1 pelos AINE convencionais explica os seus efeitos adversos gastrointestinais e a propriedade antiagregante plaquetaria.

A COX-2 e uma enzima induzivel, expressa principalmente em resposta a estimulos inflamatorios (citocinas pro-inflamatorias, lipopolissacarideos bacterianos) em tecidos inflamados, macrofagos e sinoviocitos.

A producao de prostaglandinas pro-inflamatorias (especialmente PGE2 e PGI2) mediada pela COX-2 e responsavel pelos sinais cardinais da inflamacao: rubor, calor, tumor (edema) e dor.

Ao inibir seletivamente a COX-2, o celecoxib reduz a producao de prostaglandinas pro-inflamatorias sem inibir significativamente a COX-1, preservando a protecao gastrica e a funcao plaquetaria.

No entanto, a COX-2 e tambem responsavel pela producao de prostaciclina (PGI2) no endotelio vascular, que tem propriedades vasodilatadoras e antiagregantes plaquetorias.

A inibicao seletiva da COX-2 pelo celecoxib reduz a PGI2 endotelial sem reduzir o tromboxano A2 plaquetario (COX-1 dependente), criando um desequilibrio que aumenta o risco de trombose, o mecanismo proposto para o maior risco cardiovascular dos coxibes.

Indicacoes terapeuticas de Celecoxib

Osteoartrose

O celecoxib e eficaz no alivio da dor e da rigidez articular na osteoartrose (artrose).

A dose habitual e 200 mg por dia em dose unica ou em duas doses de 100 mg.

Em ensaios clinicos comparativos, o celecoxib demonstrou eficacia analgesia equivalente ao naproxeno e ao ibuprofeno, com menor incidencia de ulceras gastrointestinais clinicamente significativas avaliadas por endoscopia.

A osteoartrose do joelho, da anca, da coluna e das articulacoes das maos sao as localizacoes mais frequentemente tratadas com celecoxib em Portugal.

Artrite reumatoide

Na artrite reumatoide, o celecoxib alivia a dor, a tumefacao articular e a rigidez matinal como terapeutica sintomatica adjuvante aos farmacos modificadores da doenca (DMARDs como o metotrexato, a leflunomida, os biologicos anti-TNF).

A dose habitual e 100 a 200 mg duas vezes por dia. O celecoxib nao modifica o curso da doenca nem previne a progressao radiologica da destruicao articular.

Espondilite anquilosante

Na espondilite anquilosante, os AINE, incluindo o celecoxib, sao os farmacos de primeira linha para o controlo da dor inflamatoria axial e da rigidez.

A dose aprovada e 200 mg por dia em dose unica ou dividida em duas tomas.

Existe evidencia de que o uso continuo de AINE na espondilite anquilosante pode retardar a progressao radiologica da doenca, embora este efeito seja controverso.

Dor aguda e dismenorreia primaria

Celecoxib esta aprovado para o alivio da dor aguda moderada a grave, incluindo dor pos-operatoria e dismenorreia primaria (dores menstruais).

Para dor aguda, a dose de ataque e de 400 mg, seguida de 200 mg no mesmo dia se necessario; nos dias seguintes, 200 mg duas vezes ao dia.

Para dismenorreia, o esquema e identico ao da dor aguda.

Polipos adenomatosos familiares (PAF)

O celecoxib e aprovado como tratamento adjuvante na polipose adenomatosa familiar (PAF), uma condicao genetica autossómica dominante causada por mutacoes do gene APC, associada a cancro coloretal hereditario.

O celecoxib reduz o numero de polipos colorretais em doentes com PAF, mas nao substitui a vigilancia endoscopica ou a cirurgia profilatica (colectomia).

Posologia e modo de administracao de Celecoxib

• Osteoartrose: 200 mg/dia em dose unica ou 100 mg 2 vezes/dia; dose maxima 200 mg/dia.
• Artrite reumatoide: 100-200 mg 2 vezes/dia; dose maxima 400 mg/dia.
• Espondilite anquilosante: 200 mg/dia em dose unica ou 100 mg 2 vezes/dia; aumento para 400 mg/dia se necessario.
• Dor aguda e dismenorreia: dose inicial 400 mg; 200 mg adicional no mesmo dia se necessario; depois 200 mg 2 vezes/dia.
• PAF: 400 mg 2 vezes/dia (com alimentos).

O celecoxib pode ser tomado com ou sem alimentos. As capsulas devem ser engolidas inteiras.

Em doentes com insuficiencia hepatica moderada (Child-Pugh B), a dose deve ser reduzida a metade.

O celecoxib nao e recomendado em doentes com insuficiencia hepatica grave (Child-Pugh C) nem em insuficiencia renal grave (eGFR inferior a 30 ml/min).

A dose minima eficaz deve ser usada pelo periodo mais curto possivel.

Contraindicacoes de Celecoxib

• Hipersensibilidade ao celecoxib, a sulfonamidas, ou a outros AINE (incluindo aspirina), reacao de hipersensibilidade cruzada.
• Historia de broncoespasmo, urticaria ou rinite alergica aguda apos toma de AINE ou aspirina (asma da aspirina).
• Ulcera peptica ativa ou hemorragia gastrointestinal ativa.
• Insuficiencia hepatica grave.
• Insuficiencia renal grave (eGFR inferior a 30 ml/min).
• Insuficiencia cardiaca grave (NYHA classe IV).
• Doenca cardiovascular estabelecida: cardiopatia isquemica (enfarte previo, angina estavel), doenca cerebrovascular (AVC ou AIT previo), doenca arterial periferica.
• Gravidez a partir do 5 mes (20 semanas de gestacao), risco de fechamento prematuro do ductus arteriosus.
• Amamentacao.

Efeitos secundarios de Celecoxib

Efeitos secundarios gastrointestinais

Apesar da melhor tolerabilidade gastrointestinal em comparacao com os AINE nao seletivos, o celecoxib pode causar dispepsia, dor abdominal, nauseas, diarreia e flatulencia em frequencia significativa.

Ulceras pepticas e hemorragia gastrointestinal podem ocorrer, especialmente em doentes idosos ou com fatores de risco gastrointestinal (historia de ulcera, uso concomitante de aspirina em dose baixa, corticosteroides ou anticoagulantes).

Melenas (fezes negras) e hematemese (vomito com sangue) sao sinais de hemorragia gastrointestinal que requerem atencao medica urgente.

Efeitos secundarios cardiovasculares

Os eventos cardiovasculares graves (enfarte do miocardio, AVC isquemico, trombose venosa profunda) representam o risco clinico mais relevante do celecoxib, aumentado de forma dependente da dose e da duracao do tratamento.

O risco relativo estimado em metaanalises e de aproximadamente 1,4 a 1,6 vezes o de individuos nao tratados com AINE, comparavel ao dos AINE nao seletivos em doses equivalentes.

O edema e a hipertensao arterial sao efeitos secundarios frequentes dos AINE e coxibes por retencao de sodio e agua mediada pela inibicao das prostaglandinas renais.

Efeitos secundarios renais

A inibicao das prostaglandinas renais pelo celecoxib pode causar retencao de agua e sodio, edema periferico, elevacao da pressao arterial e, em casos de pre-disposicao, deterioracao da funcao renal (insuficiencia renal aguda).

O risco e maior em doentes com insuficiencia renal pre-existente, insuficiencia cardiaca, cirrose hepatica, depletion de volume ou uso concomitante de diureticos, inibidores da ECA ou ARA II.

Reacoes de hipersensibilidade

O celecoxib e uma sulfonamida e pode causar reacoes alérgicas em doentes sensiveis a esta classe quimica. Urticaria, angioedema e, raramente, reacoes de hipersensibilidade graves (sindrome de Stevens-Johnson, necrolise epidérmica toxica) foram notificados.

Interacoes medicamentosas de Celecoxib

• Anticoagulantes (varfarina): o celecoxib pode potenciar o efeito anticoagulante da varfarina e aumentar o risco de hemorragia, monitorizacao do INR obrigatoria no inicio e apos ajustes de dose.
• Aspirina em dose baixa: a combinacao anula parte do beneficio gastrointestinal do celecoxib e aumenta o risco de ulcera e hemorragia GI, se necessario, associar inibidor da bomba de protoes.
• Inibidores da ECA e ARA II: os AINE reduzem o efeito anti-hipertensivo e nefroprotector destes farmacos, risco aumentado de deterioracao renal aguda, especialmente em doentes desidratados ou com insuficiencia renal.
• Diureticos: reducao do efeito diuretico e natriuretico, risco de descompensacao em doentes com insuficiencia cardiaca.
• Lítio: o celecoxib pode aumentar os niveis plasmaticos de litio, monitorize os niveis de litio.
• Fluconazol (inibidor CYP2C9): aumenta os niveis plasmaticos de celecoxib (que e metabolizado pelo CYP2C9), considerar reducao de dose de celecoxib.
• Metotrexato: os AINE podem aumentar os niveis de metotrexato e a sua toxicidade, use com precaucao em doentes em tratamento com metotrexato.
• Outros AINE: a combinacao de celecoxib com outros AINE ou coxibes nao esta recomendada, efeitos adversos aditivos sem beneficio terapeutico adicional.

Populacoes especiais

Gravidez e amamentacao

Celecoxib esta contraindicado a partir das 20 semanas de gestacao (5 mes) por risco de fechamento prematuro do ductus arteriosus fetal, oligohidramnios e toxicidade renal fetal.

A exposicao apos as 30 semanas aumenta ainda mais o risco de fechamento prematuro do ductus e pode causar hipertensao pulmonar persistente neonatal.

Nos primeiros 5 meses de gravidez, o uso deve ser estritamente limitado e avaliado pelo medico obstetra em cada caso individual.

O celecoxib e excretado no leite materno e esta contraindicado durante o aleitamento.

Idosos

Os doentes idosos apresentam maior risco de efeitos adversos gastrointestinais, renais e cardiovasculares com todos os AINE, incluindo o celecoxib.

A dose deve ser a minima eficaz, pelo menor periodo possivel, com monitorizacao regular da funcao renal e da pressao arterial.

Doentes idosos que tomam concomitantemente aspirina em dose baixa perdem grande parte do beneficio gastrointestinal do celecoxib, a adicao de inibidor da bomba de protoes e recomendada.

Criancas

O celecoxib nao e aprovado para uso pediatrico geral em Portugal.

Em situacoes especificas como a artrite idiopatica juvenil poliarticular em criancas com 2 ou mais anos e peso superior a 10 kg, o celecoxib e aprovado numa formulacao de suspensao oral especifica (nao disponivel em Portugal, apenas em alguns paises europeus).

A prescricao pediatrica de celecoxib deve ser orientada por reumatologista pediatrico.

Monitorizacao medica durante o tratamento com Celecoxib

O acompanhamento clinico de doentes em tratamento cronico com celecoxib inclui: monitorizacao da pressao arterial (o celecoxib pode elevar a PA por retencao hidrossalina, especialmente relevante em doentes ja hipertensos); funcao renal (creatinina, eGFR) em doentes com risco renal (idosos, insuficiencia renal previa, insuficiencia cardiaca, em tratamento com inibidores da ECA ou diureticos); avaliacao de sintomas gastrointestinais e hemograma se suspeita de hemorragia cronica oculta; avaliacao cardiovascular periodica em doentes com fatores de risco; e revisao regular da necessidade de manutencao do tratamento (uso da dose minima eficaz pelo menor tempo possivel).

Armazenamento de Celecoxib

As capsulas de celecoxib devem ser armazenadas abaixo de 25 graus Celsius, em lugar seco, ao abrigo da humidade e da luz. Manter na embalagem original.

Verificar o prazo de validade.

Os medicamentos nao devem ser eliminados pelos esgotos ou no lixo domestico, devolver a farmacia para eliminacao adequada atraves do sistema VALORMED em Portugal.

Alternativas terapeuticas ao Celecoxib

Para o controlo da dor e da inflamacao na osteoartrose e na artrite reumatoide, os AINE nao seletivos constituem alternativas de primeira linha: ibuprofeno (400-800 mg ate 3 vezes/dia), naproxeno (250-500 mg 2 vezes/dia) e diclofenac (50 mg 2-3 vezes/dia ou formulacao de libertacao prolongada 75-100 mg/dia).

O paracetamol (1 g 3-4 vezes/dia) e a alternativa preferida em doentes com risco cardiovascular elevado ou gastrointestinal significativo, com menor eficacia anti-inflamatoria mas menor perfil de risco sistemico.

Para doentes com risco gastrointestinal elevado que precisam de AINE nao seletivo, a adicao de um inibidor da bomba de protoes (omeprazol, pantoprazol, esomeprazol) oferece protecao GI equivalente ao celecoxib em monoterapia.

O etoricoxib (Arcoxia) e outro coxibe disponivel em Portugal com indicacoes semelhantes.

Na artrite reumatoide, os DMARDs (metotrexato, leflunomida, biologicos) e os inibidores das JAK modificam o curso da doenca e constituem a base do tratamento a longo prazo, os AINE sao adjuvantes sintomaticos.

Para a dor nociceptiva musculoesqueletica sem componente inflamatorio significativo, o paracetamol e os relaxantes musculares sao alternativas adequadas com menor risco sistemico.

Perguntas frequentes sobre Celecoxib

Para questoes clinicas individualizadas, consulte o seu medico reumatologista, ortopedista ou medico de familia, ou contacte o SNS 24 (808 24 24 24).

Referencias e fontes

Referencias: INFARMED, Base de Dados de Medicamentos | Direção-Geral da Saude (DGS) | SNS 24 | EULAR Recommendations for the management of rheumatoid arthritis 2022 | OARSI Guidelines for Osteoarthritis 2019 | Resumo das Caracteristicas do Medicamento, Celebrex (Pfizer/EMA)