Ramipril

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O que é o Ramipril?

Ramipril é um medicamento da classe dos inibidores da enzima de conversão da angiotensina, designados habitualmente pela sigla IECA.

Pertence ao mesmo grupo farmacológico do enalapril, lisinopril e perindopril, sendo hoje um dos anti-hipertensores mais prescritos em Portugal e na Europa.

O princípio ativo, ramipril, é um pró-fármaco que é convertido no organismo na forma ativa ramiprilato, responsável pelos efeitos terapêuticos.

Na minha prática clínica, o ramipril destaca-se não apenas pelo seu efeito anti-hipertensor, mas pela amplitude dos seus benefícios cardiovasculares e renais, amplamente demonstrados no estudo HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation).

Esse ensaio clínico incluiu mais de 9000 doentes de alto risco cardiovascular e mostrou que o ramipril reduziu em 22% o risco de enfarte do miocárdio, em 32% o risco de AVC e em 24% a mortalidade cardiovascular, comparativamente ao placebo.

Em Portugal, o ramipril encontra-se aprovado pelo INFARMED, Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, estando disponível como medicamento genérico e sob o nome de marca Tritace.

As diretrizes da Direção-Geral da Saúde (DGS) posicionam os IECAs, incluindo o ramipril, como tratamento de primeira linha na hipertensão arterial, especialmente em doentes com insuficiência cardíaca, diabetes mellitus tipo 2 com nefropatia ou proteinúria, e em sobreviventes de enfarte do miocárdio.

O perfil de segurança do ramipril é bem estabelecido ao longo de décadas de utilização clínica.

A tosse seca, efeito secundário característico dos IECAs, afeta entre 5% e 20% dos doentes e é a principal razão para mudança para os antagonistas dos recetores da angiotensina (ARAs), como o valsartan ou o losartan.

Contudo, para a maioria dos doentes que tolera o medicamento, o ramipril oferece proteção orgânica de longo prazo incomparável.

Mecanismo de ação

O ramipril é rapidamente absorvido no trato gastrointestinal e sofre hidrólise hepática extensiva, convertendo-se em ramiprilato, o metabolito ativo. O ramiprilato inibe competitivamente a enzima de conversão da angiotensina (ECA), também conhecida como cininase II ou peptidil-dipeptidase A.

A ECA catalisa a conversão da angiotensina I, um decapéptido inativo, em angiotensina II, um octapéptido com potente ação vasoconstritora.

A angiotensina II promove a vasoconstrição das arteríolas, estimula a secreção de aldosterona pelo córtex suprarrenal (o que leva à retenção de sódio e água) e facilita a libertação de noradrenalina.

Ao bloquear este processo, o ramiprilato impede a síntese de angiotensina II, reduzindo a resistência vascular periférica e a pressão arterial.

Paralelamente, a inibição da ECA impede a degradação da bradicinina, um péptido vasodilatador e natriurético com efeitos cardioprotetores.

O aumento dos níveis de bradicinina contribui para os benefícios cardiovasculares dos IECAs, mas é também o principal mecanismo responsável pela tosse seca característica desta classe farmacológica.

A nível renal, a angiotensina II exerce ação vasoconstritora preferencial sobre a arteríola eferente glomerular.

Ao inibir a ECA, o ramipril reduz esta vasoconstrição, diminuindo a pressão intraglomerular e protegendo os néfrons da hiperfiltração que ocorre na nefropatia diabética.

Este mecanismo explica o efeito nefroprotetor comprovado dos IECAs, independente da sua ação anti-hipertensora.

No contexto da insuficiência cardíaca, a inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) pelo ramipril reduz a pré-carga e a pós-carga cardíaca, previne o remodelamento ventricular patológico e melhora a função endotelial.

O resultado é uma melhoria da função cardíaca e uma redução da mortalidade a longo prazo.

Indicações terapêuticas

O ramipril está aprovado para as seguintes indicações clínicas em Portugal, de acordo com a informação constante no INFARMED:

• Hipertensão arterial essencial e secundária: Tratamento de primeira linha em monoterapia ou em combinação com diuréticos tiazídicos, bloqueadores de canais de cálcio ou bloqueadores beta.
• Insuficiência cardíaca crónica: Estabilização clínica após enfarte do miocárdio agudo com insuficiência cardíaca manifesta. O ramipril reduz a progressão para insuficiência cardíaca grave e diminui a mortalidade.
• Proteção cardiovascular: Prevenção de enfarte do miocárdio, AVC e morte cardiovascular em doentes com doença coronária estabelecida, doença vascular periférica, AVC prévio ou diabetes mellitus com pelo menos um fator de risco cardiovascular adicional.
• Nefropatia diabética: Tratamento da nefropatia diabética incipiente em doentes com diabetes mellitus tipo 2, com microalbuminúria. Reduz a progressão da proteinúria e a deterioração da função renal.
• Nefropatia não-diabética: Doentes com doença renal crónica e proteinúria igual ou superior a 1 g por dia, para retardar a progressão para doença renal terminal.

Posologia e modo de administração

A dose inicial e a dose de manutenção do ramipril variam conforme a indicação terapêutica, a função renal do doente e a terapêutica concomitante:

• Hipertensão arterial: Dose inicial habitual de 2,5 mg uma vez por dia. Dependendo da resposta clínica, pode aumentar-se para 5 mg e depois para a dose máxima de 10 mg por dia, em uma ou duas tomas.
• Insuficiência cardíaca pós-enfarte: Iniciar com 2,5 mg duas vezes por dia. Se tolerado, aumentar para 5 mg duas vezes por dia após 2 dias. A dose alvo é 5 mg duas vezes por dia.
• Proteção cardiovascular: Dose inicial de 2,5 mg uma vez por dia durante 1 semana, depois 5 mg por dia durante 3 semanas e, em seguida, 10 mg por dia como dose de manutenção.
• Nefropatia diabética: Iniciar com 1,25 mg por dia, com aumento progressivo até 5 mg por dia.

Os comprimidos de ramipril devem ser engolidos inteiros com água suficiente, com ou sem alimentos. O medicamento pode ser tomado a qualquer hora do dia, mas a toma deve ser feita sempre à mesma hora para facilitar a adesão terapêutica.

Em doentes com insuficiência renal (taxa de filtração glomerular inferior a 60 mL/min/1,73 m²) é necessário ajuste de dose e monitorização mais frequente da creatinina sérica e do potássio.

Em doentes com insuficiência hepática grave, o ramipril deve ser utilizado com precaução e sob supervisão especializada.

Contraindicações

O ramipril não deve ser utilizado nas seguintes situações:

• Angioedema hereditário ou idiopático: Doentes com história de angioedema associado a tratamento prévio com IECA ou angioedema hereditário ou idiopático. O risco de angioedema grave, incluindo laringiano, é uma contraindicação absoluta.
• Gravidez: Os IECAs são teratogénicos no segundo e terceiro trimestres (categoria X da FDA para estes trimestres), podendo causar oligohidrâmnio, hipoplasia pulmonar fetal, malformações renais e morte neonatal. Devem ser descontinuados imediatamente se a gravidez for confirmada.
• Hipersensibilidade: Alergia documentada ao ramipril, a qualquer outro IECA ou a qualquer excipiente da formulação.
• Combinação com sacubitril/valsartan (Entresto): Contraindicada nas 36 horas após a última dose de sacubitril/valsartan, pelo risco aumentado de angioedema.
• Estenose bilateral das artérias renais: Ou estenose da artéria renal de rim único funcionante.
• Combinação com aliscireno em diabéticos: Doentes com diabetes mellitus ou insuficiência renal (TFG inferior a 60 mL/min/1,73 m²).

Efeitos secundários

O ramipril é geralmente bem tolerado, mas pode causar os seguintes efeitos secundários, classificados por frequência:

• Muito frequentes (mais de 1 em 10 doentes): Tosse seca e persistente, o efeito secundário mais característico dos IECAs. Resulta da acumulação de bradicinina no trato respiratório. É mais frequente em mulheres e em doentes de etnia asiática.
• Frequentes (1 em 10 a 1 em 100 doentes): Hipotensão, especialmente na primeira dose ou após aumento da dose. Tontura, cefaleias, fadiga, náusea. Hipercaliemia (aumento do potássio sérico), que requer monitorização em doentes com insuficiência renal ou a tomar diuréticos poupadores de potássio.
• Pouco frequentes (1 em 100 a 1 em 1000 doentes): Alterações do paladar, broncospasmo, dispneia, perturbações gastrointestinais, rash cutâneo, prurido, alopecia.
• Raros mas graves: Angioedema (inchaço súbito da face, lábios, língua, glote ou laringe). Requer suspensão imediata do tratamento e contacto urgente com o SNS 24 (808 24 24 24) ou chamada para o 112 se houver compromisso das vias aéreas. Insuficiência renal aguda em doentes com estenose renovascular bilateral. Agranulocitose e trombocitopenia (muito raros).

Interações medicamentosas

O ramipril apresenta interações clinicamente relevantes com vários medicamentos:

• Diuréticos poupadores de potássio e suplementos de potássio: O risco de hipercaliemia aumenta significativamente com espironolactona, eplerenona, amilorida e triamtereno. Monitorização do potássio sérico é obrigatória.
• Anti-inflamatórios não esteroides (AINEs): Ibuprofeno, diclofenac e naproxeno podem atenuar o efeito anti-hipertensor do ramipril e aumentar o risco de insuficiência renal aguda, especialmente em doentes idosos ou desidratados.
• Lítio: Os IECAs podem aumentar os níveis séricos de lítio. Monitorização dos níveis de lítio é recomendada durante a co-administração.
• Antidiabéticos orais e insulina: O ramipril pode potenciar o efeito hipoglicemiante em doentes diabéticos, exigindo monitorização da glicemia.
• Heparina: Pode aumentar o risco de hipercaliemia.
• Simpaticolíticos (alfa-bloqueadores, beta-bloqueadores): Potenciação do efeito anti-hipertensor. Ajuste de dose pode ser necessário.
• Ouro injetável (sódio aurotiomalato): Reações nitritoides (rubor, hipotensão, náusea, vómito) foram relatadas.

Populações especiais

Gravidez: O ramipril está contraindicado durante a gravidez, especialmente no segundo e terceiro trimestres. Doentes em idade fértil devem ser informadas do risco e utilizar contraceção eficaz.

Se a gravidez ocorrer durante o tratamento, o ramipril deve ser descontinuado de imediato e substituído por um anti-hipertensor seguro na gravidez, como a metildopa ou o labetalol, sob orientação médica.

Aleitamento: Não é recomendado durante o aleitamento materno, pois o ramipril e o ramiprilato passam para o leite materno. Se o tratamento for essencial, deve ponderar-se alternativas mais estudadas durante a amamentação.

Doentes idosos (65 anos ou mais): Maior sensibilidade à hipotensão de primeira dose, especialmente se houver depleção de volume ou insuficiência renal concomitante.

Recomenda-se iniciar com doses mais baixas (1,25 mg) e titular lentamente, monitorizando a função renal e os eletrólitos.

A hipotensão ortostática é mais frequente nesta faixa etária e pode aumentar o risco de quedas.

Crianças e adolescentes: A segurança e eficácia do ramipril em doentes pediátricos não foram estabelecidas. O uso nesta população não é recomendado.

Insuficiência renal: Ajuste de dose obrigatório. Em doentes com TFG entre 30 e 60 mL/min, iniciar com 1,25 mg por dia. Em doentes com TFG inferior a 30 mL/min, o ramipril deve ser usado com grande precaução, sob supervisão especializada.

Monitorização médica

O seguimento clínico adequado em doentes a tomar ramipril inclui:

• Medição da pressão arterial antes do início do tratamento, após cada ajuste de dose e regularmente durante o tratamento de manutenção.
• Avaliação da função renal (creatinina sérica e TFG estimada) e dos eletrólitos (sódio e potássio) antes do início, 2 a 4 semanas após o início ou após ajuste de dose, e periodicamente (a cada 6 a 12 meses em doentes estáveis).
• Monitorização mais frequente em doentes com insuficiência renal, insuficiência cardíaca, doença hepática ou a tomar medicamentos nefrotóxicos ou que aumentem o potássio sérico.
• Avaliação dos sintomas de angioedema, tosse persistente ou hipotensão sintomática em cada consulta.

De acordo com as recomendações da DGS e do SNS, doentes a tomar IECAs devem ser seguidos regularmente pelo médico de família e referenciados para consulta de especialidade (cardiologia ou nefrologia) quando indicado.

O SNS 24 (808 24 24 24) está disponível 24 horas por dia para orientação em caso de dúvida ou efeitos adversos.

Armazenamento

O ramipril deve ser armazenado à temperatura ambiente, abaixo de 25°C, em local seco e protegido da luz e da humidade.

Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não utilizar o medicamento após o prazo de validade indicado na embalagem.

Os medicamentos não devem ser eliminados na rede de esgotos nem no lixo doméstico.

Devem ser devolvidos à farmácia ou ao serviço de recolha de medicamentos no âmbito do programa Valormed.

Alternativas terapêuticas

No contexto do tratamento da hipertensão arterial e proteção cardiovascular, o ramipril pode ser comparado com outras opções disponíveis em Portugal:

• Outros IECAs: Enalapril e perindopril pertencem à mesma classe. O perindopril tem evidência robusta de proteção cardiovascular do estudo EUROPA. O enalapril é um dos IECAs com mais evidência em insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida.
• Antagonistas dos recetores da angiotensina (ARAs): Losartan, valsartan e candesartan têm eficácia comparável ao ramipril na redução da pressão arterial e na proteção renal, mas não causam tosse. São a alternativa preferida em doentes que não toleram IECAs por tosse.
• Bloqueadores de canais de cálcio: Amlodipina e lercanidipina são frequentemente combinados com IECAs para controlo da pressão arterial. A combinação amlodipina + ramipril (disponível em formulação combinada) é muito utilizada em Portugal.
• Sacubitril/valsartan (Entresto): Para doentes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida, o Entresto demonstrou superioridade ao enalapril no estudo PARADIGM-HF e é hoje recomendado como tratamento preferencial neste contexto específico pelas orientações da Sociedade Europeia de Cardiologia.

Perguntas frequentes

Posso parar de tomar ramipril quando a minha pressão arterial normalizar? . Não. O efeito anti-hipertensor do ramipril é contínuo e depende da toma regular.

Suspender o medicamento sem orientação médica leva habitualmente ao retorno da hipertensão e pode aumentar o risco cardiovascular.

O tratamento é geralmente crónico e deve ser ajustado pelo médico, nunca interrompido por iniciativa própria.

A tosse que sinto é causada pelo ramipril? . É muito provável.

A tosse seca e persistente é o efeito secundário mais comum dos IECAs, afetando entre 5% e 20% dos doentes. Tipicamente aparece nas primeiras semanas de tratamento.

Informe o seu médico, pode ser proposta a mudança para um ARA (como losartan ou valsartan), que tem eficácia semelhante sem causar tosse.

Posso tomar ramipril com ibuprofeno? . Deve evitar esta combinação.

Os AINEs como o ibuprofeno podem reduzir o efeito anti-hipertensor do ramipril e aumentar o risco de lesão renal, especialmente em doentes idosos ou desidratados.

Para dor ou febre, o paracetamol é uma alternativa mais segura. Consulte sempre o seu médico ou farmacêutico antes de tomar medicamentos adicionais.

O ramipril protege os rins? . Sim. O ramipril tem efeito nefroprotetor comprovado, especialmente em doentes com nefropatia diabética e proteinúria.

Reduz a pressão intraglomerular e a progressão da doença renal crónica.

Este efeito é independente da redução da pressão arterial e é uma das principais razões para a preferência dos IECAs em doentes com diabetes e doença renal.

Referências e fontes

• INFARMED, Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde: www.infarmed.pt
• Direção-Geral da Saúde (DGS), Norma de orientação clínica sobre hipertensão arterial: www.dgs.pt
• SNS 24, Linha de Saúde: 808 24 24 24, www.sns24.gov.pt
• Yusuf S et al. (2000). Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The HOPE Study Investigators. New England Journal of Medicine, 342(3), 145-153.
• ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension (2023). European Heart Journal.
• Sociedade Portuguesa de Hipertensão, Normas de orientação clínica.