Xarelto

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O que é o Xarelto?

Xarelto é o nome comercial do rivaroxabano, um anticoagulante oral de ação direta (DOAC, Direct Oral Anticoagulant) desenvolvido pela Bayer.

É o primeiro inibidor oral seletivo do fator Xa a ser aprovado para uso clínico, tendo revolucionado a anticoagulação oral ao substituir progressivamente os anticoagulantes antagonistas da vitamina K (AVK), como a varfarina, em múltiplas indicações terapêuticas.

Em Portugal, está disponível em comprimidos de 2,5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg, sob prescrição médica obrigatória.

A anticoagulação oral é uma das intervenções terapêuticas mais importantes da medicina contemporânea.

O tromboembolismo venoso (TEV), que engloba a trombose venosa profunda (TVP) e a embolia pulmonar (EP), é uma causa significativa de mortalidade e morbilidade em Portugal.

A fibrilhação auricular (FA), a arritmia cardíaca sustentada mais comum, afeta mais de 2% da população portuguesa e é responsável por cerca de 20 a 25% de todos os acidentes vasculares cerebrais isquémicos, muitos dos quais poderiam ser prevenidos com anticoagulação oral adequada.

Na minha prática clínica, a introdução dos DOACs como o Xarelto representou um avanço enorme para os meus doentes.

A varfarina, apesar de eficaz, exige monitorização regular do INR, tem múltiplas interações alimentares e medicamentosas, e necessita de ajustes frequentes de dose, o que é particularmente difícil em doentes idosos, polimedicados ou com acesso limitado aos serviços de saúde.

O Xarelto, com dose fixa e sem necessidade de monitorização laboratorial rotineira do efeito anticoagulante, simplificou significativamente o tratamento para muitos doentes.

Contudo, a anticoagulação é um tratamento de risco significativo, o principal efeito adverso é a hemorragia, que pode ser grave ou fatal.

A decisão de anticoagular, a escolha do anticoagulante adequado e a posologia correta são da exclusiva competência médica. O Xarelto requer prescrição médica e acompanhamento regular.

Mecanismo de ação do rivaroxabano

O rivaroxabano inibe de forma seletiva, direta e reversível o fator Xa, uma protease serínica que desempenha um papel central na cascata de coagulação.

O fator Xa converte a protrombina em trombina, a enzima responsável pela conversão do fibrinogénio em fibrina, o componente estrutural do trombo.

Ao inibir o fator Xa, o rivaroxabano interrompe a cascata de coagulação a um ponto central, prevenindo a formação de trombos tanto na via intrínseca como na via extrínseca.

Esta ação direta sobre o fator Xa difere mecanisticamente da varfarina, que inibe indiretamente a coagulação ao bloquear a síntese hepática dos fatores II, VII, IX e X dependentes da vitamina K.

A inibição direta do fator Xa pelo rivaroxabano tem várias vantagens práticas: início de ação rápido (2 a 4 horas após a toma), efeito anticoagulante previsível com doses fixas, sem necessidade de monitorização rotineira do INR, e menor número de interações alimentares.

O rivaroxabano também inibe o fator Xa associado ao complexo protrombinase (fator Xa + fator Va), que é o principal ativador da trombina na superfície de plaquetas ativadas.

Este efeito anti-plaquetário indireto pode contribuir para a eficácia do rivaroxabano na prevenção de eventos ateroscleróticos em doença arterial crónica.

Indicações terapêuticas

O Xarelto tem múltiplas indicações aprovadas pelo INFARMED, o que o torna um dos medicamentos com maior versatilidade terapêutica entre os anticoagulantes:

• Prevenção de tromboembolismo venoso (TEV) após cirurgia ortopédica major: artroplastia do joelho e da anca. Dose: 10 mg uma vez ao dia, durante 2 semanas (joelho) ou 5 semanas (anca).
• Tratamento da trombose venosa profunda (TVP) e embolia pulmonar (EP), e prevenção de recorrência: dose inicial de 15 mg duas vezes ao dia durante 3 semanas, seguida de 20 mg uma vez ao dia. Para prevenção a longo prazo após 6 meses: 10 mg uma vez ao dia (dose reduzida aprovada em 2019).
• Prevenção de AVC e embolia sistémica em doentes com fibrilhação auricular não valvular (FANV) com pelo menos um fator de risco: 20 mg uma vez ao dia (15 mg se insuficiência renal com ClCr 15-49 mL/min).
• Prevenção de eventos ateroscleróticos (morte cardiovascular, enfarte do miocárdio, AVC) em combinação com ácido acetilsalicílico (AAS) em doentes com doença coronária crónica ou doença arterial periférica: 2,5 mg duas vezes ao dia + AAS 75-100 mg uma vez ao dia (indicação COMPASS).

A escolha entre Xarelto e outros anticoagulantes (apixabano, dabigatrano, edoxabano, varfarina) deve basear-se nas indicações específicas, na função renal, nas comorbilidades e nas características individuais do doente.

Em Portugal, a DGS e a Sociedade Portuguesa de Cardiologia publicaram orientações sobre o uso de DOACs que guiam a prática clínica.

Posologia e modo de administração

A posologia do Xarelto varia consoante a indicação terapêutica:

• Profilaxia TEV pós-cirurgia ortopédica (10 mg/dia): Tomar uma vez ao dia, com ou sem alimentos. Iniciar 6 a 10 horas após a cirurgia (após assegurar hemóstase). Artroplastia da anca: 35 dias. Artroplastia do joelho: 12 dias.
• Tratamento TEV, fase inicial (15 mg 2x/dia x 3 semanas): Tomar com alimentos para maximizar a absorção. Após 3 semanas, mudar para 20 mg uma vez ao dia com alimentos.
• Prevenção TEV a longo prazo (10 mg/dia após 6 meses): Com ou sem alimentos.
• FA não valvular (20 mg/dia ou 15 mg se ClCr 15-49 mL/min): Tomar ao jantar (com alimentos). A administração com alimentos é essencial para garantir absorção adequada do comprimido de 20 mg (a absorção em jejum é significativamente inferior).
• Doença cardiovascular (2,5 mg 2x/dia + AAS): Com ou sem alimentos.

Doentes com insuficiência renal: A clearance do rivaroxabano depende em parte da excreção renal.

Em doentes com ClCr inferior a 15 mL/min (insuficiência renal grave), o Xarelto está contraindicado (exceto na indicação cardiovascular com 2,5 mg, onde há dados limitados).

Para a indicação FA com ClCr 15-49 mL/min, a dose deve ser reduzida para 15 mg ao jantar.

Contraindicações

• Hemorragia ativa clinicamente significativa, qualquer hemorragia major em curso (gastrointestinal, intracraniana, etc.)
• Lesão ou condição com risco significativo de hemorragia major: úlcera gastroduodenal ativa, neoplasias com alto risco hemorrágico, lesão cerebral ou medular recente, cirurgia cerebral, espinal ou oftálmica recente, varizes esofágicas com hemorragia recente, malformações arteriovenosas vasculares conhecidas
• Tratamento concomitante com qualquer outro anticoagulante, exceto em situações específicas de transição entre anticoagulantes, sob supervisão médica
• Insuficiência hepática associada a coagulopatia com risco hemorrágico clinicamente relevante, incluindo doentes com cirrose Child-Pugh B e C
• Insuficiência renal grave (ClCr inferior a 15 mL/min) para a maioria das indicações
• Gravidez e aleitamento
• Hipersensibilidade ao rivaroxabano ou a qualquer excipiente

Efeitos secundários

O principal efeito adverso do Xarelto, como de qualquer anticoagulante, é a hemorragia. O risco hemorrágico é a principal limitação do tratamento anticoagulante e deve ser constantemente pesado contra o benefício tromboembólico:

Hemorragia, frequência variável consoante indicação e população:

• Hemorragia major (critério ISTH), 2 a 4% por ano nas principais indicações. Inclui hemorragia intracraniana (a mais grave), hemorragia gastrointestinal (a mais comum), hemorragia retroperitoneal.
• Hemorragia não major clinicamente relevante, equimoses, epistaxe, gengivorragia, hemorragia menstrual aumentada, hematúria.

Outros efeitos adversos frequentes:

• Anemia (por hemorragia oculta ou por efeito sobre a hematopoiese)
• Náuseas, dispepsia, dor abdominal
• Edema dos membros inferiores
• Aumento das transaminases hepáticas (ALT, AST), geralmente transitório e sem significado clínico, mas requer monitorização
• Prurido, rash cutâneo
• Síncope

Sinais de hemorragia grave que requerem ação imediata: cefaleias súbitas e intensas (suspeita de hemorragia intracraniana), hematemeses ou fezes negras (hemorragia gastrointestinal), hematúria macroscópica (hemorragia urinária), dispneia súbita ou dor torácica (hemotórax).

Em caso de suspeita de hemorragia grave, ligar imediatamente 112.

Antídoto: O andexanet alfa (Ondexxya) é o antídoto específico para reverter o efeito anticoagulante do rivaroxabano em situações de hemorragia grave ou urgência cirúrgica. Está disponível em Portugal em centros hospitalares selecionados.

Interações medicamentosas

As interações mais relevantes do rivaroxabano são mediadas pelos sistemas CYP3A4 e pela glicoproteína-P (P-gp):

• Inibidores potentes do CYP3A4 E P-gp (contraindicação/precaução major): cetoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ritonavir e outros inibidores de protease do VIH, aumentam significativamente os níveis plasmáticos de rivaroxabano com risco aumentado de hemorragia.
• Indutores potentes do CYP3A4 E P-gp: rifampicina, carbamazepina, fenitoína, fenobarbital, erva-de-S.-João, reduzem os níveis de rivaroxabano com risco de perda de eficácia anticoagulante.
• Outros anticoagulantes e antiagregantes plaquetários: AAS (ácido acetilsalicílico), clopidogrel, ticagrelor, prasugrel, heparina, varfarina, aumentam o risco hemorrágico. A combinação rivaroxabano 2,5 mg + AAS é aprovada; outras combinações requerem avaliação rigorosa.
• AINEs (anti-inflamatórios não esteroides): ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco, aumentam o risco de hemorragia gastrointestinal. Evitar o uso crónico de AINEs durante o tratamento com rivaroxabano.
• Antidepressivos ISRS e IRSN: citalopram, escitalopram, sertralina, venlafaxina, aumentam o risco hemorrágico por inibição da função plaquetária. Monitorizar sinais de hemorragia.

Populações especiais

Gravidez: O rivaroxabano atravessa a placenta e está contraindicado durante toda a gravidez. Estudos em animais mostram toxicidade reprodutiva.

Mulheres grávidas com necessidade de anticoagulação devem usar heparina de baixo peso molecular (HBPM), que não atravessa a placenta.

A gravidez em doentes anticoaguladas deve ser planeada com o médico especialista.

Aleitamento: O rivaroxabano é excretado no leite materno em pequenas quantidades. Está contraindicado durante o aleitamento. Pode usar-se HBPM como alternativa.

Idosos: A prevalência de FA e TEV aumenta significativamente com a idade, tornando os idosos um grupo de utilização frequente de anticoagulantes.

Os idosos têm maior risco hemorrágico por múltiplas razões: maior comorbilidade, polimedicação, maior risco de quedas, função renal reduzida e maior fragilidade vascular.

A avaliação do score de risco hemorrágico (HAS-BLED para FA) é fundamental antes de iniciar anticoagulação em idosos.

Doentes com insuficiência renal: A função renal deve ser avaliada antes de iniciar Xarelto e monitorizada periodicamente durante o tratamento. A ClCr deve ser calculada (fórmula de Cockcroft-Gault) e o ajuste de dose efetuado conforme indicação.

Doentes com insuficiência hepática: Contraindicado em insuficiência hepática com coagulopatia (Child-Pugh B e C). Avaliar individualmente em insuficiência hepática leve (Child-Pugh A).

Monitorização médica

• Função renal: Calcular ClCr antes do início e monitorizar anualmente (ou mais frequentemente em doentes com insuficiência renal instável, idosos ou situações de desidratação). A fórmula de Cockcroft-Gault é a recomendada para dosagem de DOACs.
• Função hepática: Transaminases antes do início e periodicamente durante o tratamento, especialmente nos primeiros 6 meses.
• Sinais de hemorragia: Em cada consulta, pesquisar ativamente sinais e sintomas de hemorragia (anemia, fezes negras, hematúria, equimoses excessivas, epistaxe frequente).
• Adesão ao tratamento: A interrupção inadvertida do anticoagulante aumenta o risco tromboembólico. Verificar regularmente a adesão terapêutica, especialmente em doentes com FA de alto risco (CHA2DS2-VASc elevado).
• Procedimentos invasivos e cirurgia: O Xarelto deve ser suspenso antes de procedimentos invasivos. O tempo de suspensão depende da indicação, função renal e tipo de procedimento. Esta decisão deve ser coordenada entre o médico prescritor e o cirurgião ou anestesista.
• Monitorização do INR: Ao contrário da varfarina, o Xarelto não requer monitorização rotineira do INR. No entanto, em situações de emergência (hemorragia, cirurgia urgente), pode medir-se o tempo de protrombina (TP) e o anti-Xa calibrado para rivaroxabano para estimar o nível de anticoagulação.

SNS 24: 808 24 24 24. Em caso de hemorragia grave: 112 imediatamente.

Armazenamento

Conservar o Xarelto a temperatura inferior a 30°C. Manter na embalagem original para proteger da humidade. Guardar fora do alcance e da visão das crianças.

Não utilizar após o prazo de validade impresso na embalagem.

Medicamentos não utilizados devem ser devolvidos à farmácia (sistema VALORMED), não eliminar no lixo doméstico nem nas águas residuais.

Alternativas terapêuticas

• Eliquis (apixabano): outro inibidor direto do fator Xa, com perfil de segurança hemorrágica potencialmente ligeiramente mais favorável nos estudos de FA (menor hemorragia intracraniana no ARISTOTLE). Administração duas vezes ao dia. Ver Eliquis.
• Pradaxa (dabigatrano): inibidor direto da trombina (fator IIa). Tem antídoto específico (idarucizumab). Requer avaliação renal rigorosa. Administração duas vezes ao dia.
• Lixiana (edoxabano): inibidor do fator Xa. Administração uma vez ao dia. Particularidade: a sua eficácia na FA pode ser inferior em doentes com creatinina elevada.
• Varfarina: antagonista da vitamina K. Requer monitorização frequente do INR. Ainda indicada em algumas situações específicas (próteses valvulares mecânicas, estenose mitral moderada a grave com FA, insuficiência renal terminal).
• Heparina de baixo peso molecular (HBPM), enoxaparina, dalteparina: anticoagulante injetável, usada na gravidez, em situações perioperatórias e como ponte terapêutica.

Referências e fontes

• INFARMED, RCM Xarelto: infarmed.pt
• European Heart Rhythm Association (EHRA), Practical Guide on the Use of Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation 2021
• Sociedade Portuguesa de Cardiologia, Orientações sobre DOACs
• DGS: dgs.pt
• PATEL MR et al. Rivaroxaban versus Warfarin in Nonvalvular Atrial Fibrillation (ROCKET AF). N Engl J Med. 2011.
• EIKELBOOM JW et al. Rivaroxaban with or without Aspirin in Stable Cardiovascular Disease (COMPASS). N Engl J Med. 2017.
• SNS 24: 808 24 24 24 | Urgências: 112