Eliquis

Hvad er Eliquis?

Eliquis er varemærket for det aktive stof apixaban, et direkte oralt antikoagulant (DOAK), der tilhører klassen af faktor Xa-hæmmere.

Det er et af de mest brugte blodfortyndende midler i Danmark og Europa og anvendes til at forebygge slagtilfælde ved atrieflimren samt til behandling og forebyggelse af venøs tromboemboli.

I min kliniske erfaring er Eliquis et af de bedst tolererede og effektive blodfortyndende midler med en gunstig effekt-sikkerhedsprofil understøttet af ARISTOTLE-studiet, et af de største kardiovaskulære studier nogensinde.

Atrieflimren er den hyppigste hjertearytmi og rammer ca. 200.000 danskere.

Det fører til en ujævn sammentrækning af hjertets forkamre, hvilket øger risikoen for blodpropdannelse i hjertets øre (auricular appendage).

Disse blodpropper kan løsnes og transporteres til hjernen og forårsage iskæmisk apopleksi, som er en af de mest invaliderende og dødelige komplikationer til atrieflimren.

Effektiv antikoagulation med DOAK-midler som Eliquis er den vigtigste forebyggelse af disse slagtilfælde.

Dyb venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE) er relaterede tilstande, der tilsammen udgør venøs tromboemboli (VTE).

DVT opstår typisk i benenes dybe vener og kan give smerter, hævelse og rødme.

Lungeemboli opstår, når en blodprop fra benene løsnes og transporteres til lungekarrene; det kan give åndedrætsbesvær, brystsmerter og i svære tilfælde chok og død.

Eliquis er godkendt til akutbehandling og sekundær profylakse af VTE.

En central fordel ved Eliquis og andre DOAK-midler over den tidligere standard, warfarin, er fraværet af behovet for rutinemæssig INR-monitorering.

Warfarin har snævert terapeutisk vindue og interagerer med mange fødevarer og lægemidler, hvilket kræver hyppige blodprøvekontroller.

Eliquis har mere forudsigelig farmakokinetik og kan doseres fast uden løbende INR-justering, hvilket forenkler behandlingen markant for patienter og sundhedspersonale.

Aktivt stof og virkningsmekanisme

Det aktive stof er apixaban. Apixaban er en direkte, reversibel og selektiv hæmmer af aktiveret koagulationsfaktor Xa (FXa).

FXa er et centralt enzym i den fælles koagulationsvej, der dannes af konvergensen af den indre og ydre koagulationsvej.

FXa er ansvarlig for at spalte protrombin til trombin (faktor IIa). Trombin er det centrale enzym, der omdanner fibrinogen til fibrin og danner koaglet.

Apixaban binder sig direkte og reversibelt til FXa's aktive sæde med høj selektivitet og affinitet (Ki ca. 0,08 nM).

Det hæmmer FXa i frit opløst form og i prothrombinkompleks-associeret form (prothrombinase-kompleks), men i modsætning til heparin kræver det ikke antithrombin som kofaktor.

Vigtige farmakokinetiske egenskaber:

• Oral biotilgængelighed: ca. 50 procent
• Halveringstid: 8-15 timer (typisk ca. 12 timer)
• Proteinbinding: ca. 87 procent (albumin)
• Metabolisme: CYP3A4/CYP3A5 (ca. 25 procent), P-glycoprotein (P-gp)-substrat
• Udskillelse: 25-27 procent renalt, resten via GI-kanalen
• Kan knuses og blandes med vand (nyttigt ved synkebesvær)

Den dobbelte eliminationsvej (renal og hepatisk/GI) er en fordel, fordi moderat nyreinsufficiens ikke resulterer i markant akkumulation sammenlignet med dabigatran, der er primært renalt elimineret.

Indikationer

Eliquis er godkendt til følgende indikationer i EU og Danmark:

• Non-valvulær atrieflimren (NVAF): Forebyggelse af apopleksi og systemisk emboli hos voksne patienter med NVAF og mindst én risikofaktor (alder over 75, diabetes, hjerteinsufficiens, hypertension, tidligere apopleksi/TIA, køn kvinde). Risikostratifikation med CHA2DS2-VASc-score bruges til at identificere patienter med høj nok risiko til at antikoagulation er indiceret.
• Behandling af DVT og LE: Initialt 10 mg to gange dagligt i 7 dage, derefter 5 mg to gange dagligt.
• Forebyggelse af recidiverende DVT og LE: 2,5 mg to gange dagligt (efter mindst 6 måneders behandling ved 5 mg to gange dagligt).
• Profylakse af VTE efter elektiv ortopædi: 2,5 mg to gange dagligt startet 12-24 timer postoperativt ved hofte- og knæalloplastik.

Eliquis vs. konkurrenter

I min praksis er valget af antikoagulant en nuanceret beslutning, der afhænger af indikation, nyrefunktion, compliance, risiko for specifikke blødningskomplikationer og individuelle patientfaktorer. Her sammenlignes Eliquis med de vigtigste alternativer:

Eliquis vs. Xarelto (rivaroxaban)

Xarelto er ligeledes en direkte FXa-hæmmer og er en direkte konkurrent til Eliquis.

Xarelto har fordelen af en gang daglig dosering ved atrieflimren og sekundær VTE-profylakse, hvilket kan forbedre compliance hos visse patienter.

Eliquis doseres to gange dagligt, men ARISTOTLE-studiet demonstrerede en signifikant lavere risiko for alvorlig blødning og for intrakraniel blødning sammenlignet med warfarin, og de fleste head-to-head-analyser tyder på en lidt gunstigere blødningsprofil for apixaban vs.

rivaroxaban. Xarelto skal tages med aftensmad for optimal absorption ved atrieflimren-dosis, mens Eliquis kan tages uanset måltid.

Begge er FXa-hæmmere og har ingen specifikt godkendt antidot i alle lande (andexanet alfa kan bruges til begge).

Eliquis vs. Pradaxa (dabigatran)

Pradaxa indeholder dabigatranetexilat, som er en direkte trombinhæmmer (faktor IIa). Det er en fundamentalt anderledes virkningsmekanisme end Eliquis.

Pradaxa er doseret to gange dagligt og kræver god nyrefunktion; den er kontraindiceret eller kræver dosisreduktion ved CrCl under 30-50 ml/min.

Pradaxa har en specifik antidot, idarucizumab (Praxbind), der er tilgængeligt og hurtigt reverterer antikoagulationen ved akutte blødninger.

RELY-studiet (dabigatran 150 mg) viste ligesom ARISTOTLE overlegen effekt over warfarin, men med en lidt højere rate af GI-blødning.

Eliquis betragtes generelt som med den gunstigste GI-blødningsprofil bland DOAK-midlerne.

Eliquis vs. Warfarin (Marevan)

Warfarin er et vitamin K-antagonist antikoagulant, der har været standardbehandling i årtier. Det virker ved at reducere de K-vitaminafhængige koagulationsfaktorer (II, VII, IX, X).

Warfarin kræver regelmæssig INR-monitorering (mål-INR typisk 2,0-3,0) og er følsom over for kostvaner (K-vitaminindhold), alkoholforbrug og mange lægemiddelinteraktioner.

ARISTOTLE-studiet viste, at apixaban var signifikant bedre end warfarin til at forebygge slagtilfælde og systemisk emboli hos NVAF-patienter, og med signifikant lavere risiko for alvorlig blødning og intrakraniel blødning.

Warfarin er stadig indiceret ved mekaniske hjerteklapper, hvor DOAK-midler er kontraindicerede, og ved antifosfolipid-syndrom.

ARISTOTLE-studiet

ARISTOTLE (Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation) er det pivotale kliniske studie af apixaban ved NVAF.

Det inkluderede 18.201 patienter og sammenlignede apixaban 5 mg to gange dagligt med warfarin (mål-INR 2-3) over en medianopfølgning på 1,8 år.

Resultaterne viste: 21 procent relativ risikoreduktion for apopleksi/systemisk emboli (primært endepunkt), 31 procent reduktion i alvorlig blødning, 58 procent reduktion i intrakraniel blødning og 11 procent reduktion i samlet dødelighed.

Disse fund er statistisk signifikante og klinisk meningsfulde og danner grundlag for Eliquis' status som førstevalgspræparat ved NVAF i internationale guidelines.

Klinisk evidens

Udover ARISTOTLE understøttes apixaban af følgende nøglestudier:

• AMPLIFY (2013): Sammenlignede apixaban med konventionel enoxaparin/warfarin-behandling ved akut DVT og LE. Apixaban var non-inferior for recidiv-VTE og med signifikant 69 procent reduktion i alvorlig blødning.
• AMPLIFY-EXT (2013): Viste, at apixaban 2,5 mg to gange dagligt (forlænget behandling) signifikant reducerede recidiv-VTE sammenlignet med placebo uden signifikant øget blødning.
• ADVANCE-studier (2010-2011): Bekræftede apixabans effekt som VTE-profylakse ved ortopædisk kirurgi, non-inferior eller superior over enoxaparin.

Europæiske og danske kardiovaskulære guidelines (ESC, Dansk Cardiologisk Selskab) anbefaler DOAK frem for warfarin ved non-valvulær atrieflimren, og apixaban er konsekvent rangeret som et foretrukket valg.

Hvem er Eliquis egnet til?

Eliquis er egnet til patienter med:

• Non-valvulær atrieflimren og CHA2DS2-VASc-score på 2 eller derover (mænd) eller 3 eller derover (kvinder), hvor antikoagulation er indiceret
• Akut DVT eller LE, der kræver antikoagulerende behandling
• Sekundær profylakse af recidiverende VTE
• VTE-profylakse efter hoftealloplastik eller knæalloplastik
• Patienter, der ønsker frihed fra INR-monitorering
• Patienter med variabel INR under warfarin (time in therapeutic range under 65-70 procent)

Hvem bør ikke tage Eliquis?

Eliquis er kontraindiceret ved:

• Aktiv blødning af klinisk signifikans
• Mekaniske hjerteklapper (warfarin er indiceret)
• Antifosfolipid-syndrom (warfarin foretrukket)
• Svær leverinsufficiens med associeret koagulopati
• Graviditet og amning

Forsigtighed ved nyreinsufficiens (CrCl 15-29 ml/min er relativ kontraindikation; dosisreduktion vurderes) og ved patienter over 80 med lav vægt og forhøjet kreatinin (overvej 2,5 mg dosisreduktionskriterier).

Dosering og praktisk vejledning

Eliquis (apixaban) fås som filmovertrukne tabletter på 2,5 mg og 5 mg.

Atrieflimren, standarddosis: 5 mg to gange dagligt med ca. 12 timers interval. Reduceres til 2,5 mg to gange dagligt ved 2 af følgende 3 kriterier: alder over 80 år, vægt under 60 kg, P-kreatinin over 133 mikromol/L.

Praktiske råd:

• Tag medicinen på faste tidspunkter, f.eks. morgen og aften; sæt en alarm på telefonen.
• Tabletterne kan knuses og blandes med vand eller appelsinsaft og givet via nazogastrisk sonde ved behov.
• Informér altid operatører, tandlæger og andre behandlere om apixabanbehandlingen.
• Bær et antikoagulant-ID-kort eller medicinkort i pungen.

Særlige befolkningsgrupper

Ældre patienter

Ældre over 80 med lav vægt og nedsat nyrefunktion er i risiko for overdosering. Dosisreduktionskriterierne er afgørende. Ældre er i øget risiko for fald og dermed traume-relaterede blødninger; fordelen ved apixaban skal afvejes mod blødningsrisiko individuelt.

Nyreinsufficiens

Dosisreduktion overvejes ved CrCl under 25-30 ml/min. Apixaban er ikke anbefalet ved CrCl under 15 ml/min. Regelmæssig nyrefunktionskontrol (mindst årlig) er nødvendig.

Leverinsufficiens

Mild til moderat leverinsufficiens kræver typisk ikke dosisreduktion, men svær leverinsufficiens med koagulopati er en kontraindikation.

Graviditet og amning

Apixaban er kontraindiceret; brug lav-molekylær heparin (LMWH) i stedet, der er sikker og dokumenteret ved antikoagulation i graviditeten.

Bivirkninger i detaljer

Det vigtigste bivirkningsspørgsmål ved enhver antikoagulans er blødning:

Blødningsrisiko

ARISTOTLE og AMPLIFY viser, at apixaban har en gunstig blødningsprofil sammenlignet med warfarin, men blødningskomplikationer forekommer. Hyppige, godartede blødningsmanifestationer inkluderer let tendens til blå mærker, næseblod og tandkødsblødning.

Disse er ikke tegn på akut fare, men indicerer, at medicinen virker. Alvorlige blødninger kræver straks medicinsk vurdering.

GI-bivirkninger

Kvalme og diarre er rapporteret. Apixaban har den laveste GI-blødningsrisiko bland DOAK-midlerne ifølge sammenlignende studier.

Allergiske reaktioner

Udslæt, kløe og nældefeber forekommer. Sjælden alvorlig overfølsomhed med angioødem er mulig; søg straks læge.

Interaktioner

Eliquis metaboliseres via CYP3A4 og er substrat for P-glycoprotein:

• Stærke CYP3A4+P-gp-hæmmere (ketoconazol, itraconazol, ritonavir, lopinavir, clarithromycin): Fordobler apixabaneksponering; undgå kombination. Ved nødvendighed: overvej dosisreduktion.
• Stærke CYP3A4+P-gp-induktorer (rifampicin, phenytoin, carbamazepin, johannesurt): Halverer apixabaneksponering med risiko for terapisvigt; undgå kombination.
• Andre antikoagulantia, NSAID, ASA, klopidogrel, ticagrelor: Adderet blødningsrisiko; kombination kun ved klar indikation og tæt monitorering.
• SSRI og SNRI: Øget blødningsrisiko, særligt GI-blødning; brug med forsigtighed.

Opbevaring og praktiske råd

Eliquis tabletter opbevares ved stuetemperatur (under 30 grader Celsius), beskyttet mod lys og fugt. Aflever ubrugt medicin til apoteket. Bær et antikoagulant-ID-kort, og sørg for, at alle behandlere kender din apixabanbehandling.

Adgang via online konsultation

Eliquis er receptpligtigt i Danmark.

Via Prescriptsy kan du anmode om online konsultation med en dansk autoriseret læge til fornyelse af eksisterende antikoagulant-recept, vurdering af bivirkninger eller rådgivning om interaktioner.

Nye DOAK-behandlinger initieres typisk af speciallæge eller praktiserende læge med adgang til fuld klinisk vurdering.

Ring straks 112 ved mistanke om intrakraniel blødning (pludselig kraftig hovedpine, bevidsthedstab, lammelse), massiv GI-blødning (blod i opkast, sort tjæreformet afføring) eller alvorlig traume under behandling.

Informér altid 112-operatøren om apixabanbehandlingen. Lægevagten kontaktes på 1813 ved ikke-akutte spørgsmål. Se pro.medicin.dk, sundhed.dk og lægehåndbogen.dk for faglig information.