Simvastatin

Simvastatin hos Prescriptsy

Simvastatin beskrives på Prescriptsy som uafhængig produktinformation.

Her kan du læse, hvordan en online konsultation fungerer, hvilke medicinske kontroller partnerklinikker foretager, og hvilke faktorer du bør sammenligne, før du vælger en udbyder.

Vi sælger ikke selv medicin, men hjælper dig med at sammenligne godkendte behandlingspartnere på pris, leveringstid, service og troværdighed.

Hvad er Simvastatin?

Simvastatin er et lipidsænkende lægemiddel af statin-klassen, der hæmmer enzymet HMG-CoA-reduktase, som er det hastighedsbestemmende trin i kolesterolbiosyntesen i leveren.

Det er godkendt til behandling af primær hyperkolesterolæmi, blandet dyslipidæmi og til kardiovaskulær risikoreduktion hos patienter med manifest hjerte-kar-sygdom eller høj kardiovaskulær risiko.

I min kliniske erfaring er statiner som simvastatin hjørnestenen i forebyggelse af hjerte-kar-sygdom og har reddet millioner af liv gennem de seneste årtier.

Det er vigtigt for patienter at forstå, at simvastatin ikke er et kur mod kolesterol, men en langsigtet behandling, der kræver regelmæssig kontrol og vedvarende adherens.

Simvastatin er et prodrug, der aktiveres ved hepatisk first-pass-metabolisme til den aktive form simvastatinsyre. Præparatet markedsføres i tabletter på 10, 20 og 40 mg.

En 80 mg-styrke eksisterer, men er ude af brug i de fleste europæiske lande på grund af en markant øget risiko for myopati og rhabdomyolyse.

Den europæiske lægemiddelmyndighed EMA anbefalede i 2012, at 80 mg simvastatin kun anvendes til patienter, der har tolereret denne dosis i 12 måneder uden muskelproblemer, og at dosen ikke opstartes som ny.

I min praksis anvender jeg konsekvent ikke 80 mg simvastatin som startdosis; ved behov for høj LDL-reduktion foretrækker jeg atorvastatin eller rosuvastatin, som har en gunstigere risikoprofil ved høje doser.

Simvastatin adskiller sig fra nyere statiner ved sin CYP3A4-afhængige metabolisme, der medfører talrige klinisk relevante lægemiddelinteraktioner.

Mange medicin-kombinationer kan øge simvastatin-eksponeringen markant og dermed risikoen for myopati og rhabdomyolyse.

Disse interaktioner er en af de vigtigste grunde til, at simvastatin kræver en grundig medicinsk vurdering inden opstart.

Nyere statiner som rosuvastatin metaboliseres ikke via CYP3A4 og har færre sådanne interaktioner.

Det banebrydende Heart Protection Study (HPS), publiceret i 2002, inkluderede 20.536 patienter med høj kardiovaskulær risiko og fulgte dem i 5 år.

Studiet viste, at simvastatin 40 mg dagligt reducerede risikoen for kardiovaskulær hændelse med 24 procent uafhængigt af baseline LDL-niveau.

Dette studie var med til at etablere princippet om, at statiner er gavnlige for alle højrisikopatienter, uanset om de starter med et forhøjet kolesterol, og banede vejen for de nuværende retningslinjer om statinbehandling.

Aktivt stof og virkningsmekanisme

Simvastatin er et modificeret derivat af lovastatin og et kompetitiv hæmmer af HMG-CoA-reduktase (3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reduktase).

Hæmningen af dette enzym reducerer den intracellulære kolesterolsyntese i hepatocytterne, hvilket resulterer i upregulering af LDL-receptorer på hepatocytternes overflade.

Øget LDL-receptor udtryk øger optagelsen af LDL-kolesterol fra blodet til leveren og reducerer dermed LDL-plasmakoncen trationen med 28 til 41 procent afhængigt af dosen.

Simvastatin reducerer desuden VLDL-kolesterol og triglycerider og øger HDL-kolesterol en smule.

Ud over den lipidsænkende effekt har statiner vist såkaldte pleiotrope effekter, herunder forbedret endotelfunktion, antiinflammatoriske effekter (reduktion af C-reaktivt protein), stabilisering af aterosklerotiske plaques og hæmning af trombocytaggregation.

Disse effekter bidrager sandsynligvis til, at statiner reducerer kardiovaskulær risiko i højere grad, end det kan forklares af LDL-sænkning alene.

Den kliniske relevans af disse pleiotrope effekter er dog fortsat debatteret.

Simvastatin er et prodrug, der hydrolyseres in vivo til den aktive betahydroxysyre (simvastatinsyre). Metabolisme sker primært via CYP3A4 i leveren og i tarmen.

Den høje first-pass-ekstraktion resulterer i lav systemisk biotilgængelighed, hvilket er hensigtsmæssigt, da den primære virkningsmekanisme er hepatisk.

Plasmakoncen trationen (Tmax) nås efter 1 til 4 timer og halveringstiden er ca. 3 timer for simvastatinsyre. Proteinbindingen er høj (ca. 95 procent).

Eliminationen sker primært via fæces (60 procent) og sekundært via urin (13 procent).

Indikationer

Simvastatin er indiceret til: (1) Primær hyperkolesterolæmi (Fredrickson type IIa) og blandet dyslipidæmi (type IIb) som supplement til diæt, når diæt og livsstilsændringer ikke er tilstrækkelige.

(2) Hypertriglyceridæmi (type IV). (3) Behandling af homozygot familiær hyperkolesterolæmi.

(4) Sekundær forebyggelse af kardiovaskulære hændelser hos patienter med aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom: Reduktion af total mortalitet, koronær hjertedød, ikke-fatal myokardieinfarkt og slagtilfælde.

De aktuelle ESC/EAS-retningslinjer (2019) anbefaler behandlingsmål for LDL-kolesterol afhængigt af kardiovaskulær risiko, og simvastatin er i højere risikokategorier typisk utilstrækkelig til at nå de ambitiøse behandlingsmål; her foretrækkes atorvastatin høj dosis eller rosuvastatin.

Simvastatin vs. konkurrenter

Atorvastatin: Atorvastatin er det mest brugte statin globalt og er i mange kliniske sammenhænge det foretrukne valg.

Det metaboliseres via CYP3A4, men dosen kan gives op til 80 mg uden den samme myopatirisiko som simvastatin 80 mg.

LDL-reduktionen er større end simvastatins ved sammenlignelige doser: Atorvastatin 80 mg giver 50 til 60 procent LDL-reduktion. ASCOT-LLA og TNT-studiet bekræftede den kardiovaskulære fordel ved intensiv atorvastatin behandling.

I min praksis bruger jeg simvastatin primært til patienter, der allerede er stabil på denne behandling, eller til lavrisikoindikationer; til nye patienter med høj kardiovaskulær risiko foretrækker jeg atorvastatin.

Rosuvastatin: Rosuvastatin er det mest potente statin og metaboliseres primært via CYP2C9, ikke CYP3A4, og har dermed færre interaktioner med de mediciner, der hæmmer CYP3A4.

LDL-reduktionen er 45 til 63 procent ved doser fra 10 til 40 mg.

JUPITER-studiet viste, at rosuvastatin reducerede kardiovaskulære hændelser hos patienter med normalt LDL men forhøjet C-reaktivt protein.

Rosuvastatin har størst evidens for high-intensity statin terapi og er min personlige præference til patienter med meget høj kardiovaskulær risiko og mål om LDL under 1,4 mmol/L.

Pravastatin: Pravastatin er et hydrofilt statin, der ikke metaboliseres via CYP-enzymer og dermed har minimal interaktionsprofil.

Det er mindre potent end de øvrige statiner, men er velegnet til patienter med mange interaktioner eller til patienter med muskelproblemer ved andre statiner.

Pravastatin har vist kardiovaskulær fordel i store studier (CARE, LIPID). Det er ofte førstevalgsmulighed til patienter i behandling med ciclosporin eller andre immunosuppressiva, da interaktionsrisikoen er lavest.

Fluvastatin og Pitavastatin: Fluvastatin metaboliseres primært via CYP2C9 og har færre interaktioner med CYP3A4-hæmmere. Pitavastatin er et nyt statin med minimal CYP-afhængighed og lav risiko for interaktioner. Begge er relevante alternativer til patienter med kompleks polyfarmacie.

Klinisk evidens

Heart Protection Study (Collins et al., Lancet 2002) er det centrale studie for simvastatin.

20.536 patienter med koronarsygdom, perifere arteriesygdom, slagtilfælde eller diabetes og total kolesterol over 3,5 mmol/L blev randomiseret til simvastatin 40 mg eller placebo.

Efter 5 år var der en 24 procents relativ risikoreduktion i kardiovaskulære hændelser i simvastatin-gruppen (RR 0,76, 95% CI 0,72-0,81). Total mortalitet reduceredes med 12 procent.

Vigtigst var fundet af effekt uafhængig af baseline LDL-niveau, hvilket udfordrede den daværende forestilling om, at statiner kun er gavnlige ved forhøjet LDL.

4S-studiet (Scandinavian Simvastatin Survival Study, 1994) inkluderede 4.444 patienter med angina pectoris eller MI og viste 30 procents reduktion i total mortalitet ved simvastatin.

Disse to studier udgør rygraden i evidensbasen for simvastatin.

Hvem er egnet til?

Simvastatin er velegnet til patienter med primær hyperkolesterolæmi, blandet dyslipidæmi og til sekundær forebyggelse hos patienter med manifest kardiovaskulær sygdom, der allerede er stabil på simvastatin-behandling.

Det er særlig velegnet til patienter med moderat kardiovaskulær risiko, hvor den kliniske fordel ved intensiv statinbehandling er mere moderat, og lav til moderat LDL-sænkning (20 til 40 procent) er tilstrækkelig.

I min kliniske erfaring er simvastatin et godt valg til patienter, der har tolereret det godt i årevis, og til dem, hvor atorvastatin og rosuvastatin er kontraindiceret eller ikke tolereres.

Hvem bør ikke tage Simvastatin?

Simvastatin er kontraindiceret ved aktiv leversygdom eller uforklaret vedvarende stigning i transaminaser, myopati, og ved graviditet og amning.

Kombination med kraftige CYP3A4-hæmmere som ciclosporin, itraconazol, ketoconazol, HIV-proteasehæmmere, telithromycin, nefazodon og gemfibrozil er kontraindiceret, da risikoen for rhabdomyolyse øges dramatisk.

Kombination med amiodaron, verapamil, diltiazem og amlodipin kræver dosisreduktion. Patienter med nyresygdom (kreatininclearance under 30 ml/min) bør starte med 5 mg og øges forsigtigt.

Gravide og ammende: Kolesterol er nødvendigt for foster- og neonatal udvikling; statiner er kontraindiceret og bør stoppes ved kendte eller planlagte graviditeter.

Dosering og praktisk vejledning

Sædvanlig startdosis er 10 til 20 mg om aftenen, som optitreres med 4 til 6 ugers interval. Maksimal anbefalet dosis er 40 mg.

Simvastatin tages om aftenen, da kolesterolsyntesen er størst om natten. Lipidprofilen bør kontrolleres 4 til 12 uger efter opstart og ved dosisændringer. Transaminaser bør kontrolleres ved opstart.

Rutinemæssig overvågning af transaminaser under behandling er ikke nødvendig hos asymptomatiske patienter, men bør gennemføres ved symptomer på leversygdom.

Patienter bør rådes til straks at kontakte læge ved uforklarede muskelsmerter, -svaghed eller muskelstivhed, navnlig kombineret med feber eller mørk urin (tegn på rhabdomyolyse).

Særlige befolkningsgrupper

Ældre: Simvastatin er effektivt hos ældre; ingen dosisreduktion er nødvendig, men myopatirisikoen øges med alderen, og lav startdosis (10 mg) anbefales.

Nedsat nyrefunktion: Kreatininclearance under 30 ml/min: Startdosis 5 mg, øges forsigtigt; myopatirisiko øget. Nedsat leverfunktion: Kontraindiceret ved aktiv leversygdom. Gravide og ammende: Kontraindiceret.

Kvinder i den fertile alder bør anvende sikker prævention under behandling.

Kinesiske patienter: Farmakogenetiske studier tyder på, at asiatiske populationer kan have højere plasmakoncentrationer af statiner; lavere doser kan give samme effekt med lavere bivirkningsrisiko.

Bivirkninger i detaljer

Meget almindelige bivirkninger: Ingen defineret over 10 procent i kliniske studier.

Almindelige bivirkninger (1 til 10 procent): Muskelsmerter (myalgi), gastrointestinale symptomer (obstipation, flatulens, dyspepsi, kvalme), levertransaminase-stigning (reversibel ved seponering).

Alvorlige, men sjældne: Myopati og rhabdomyolyse (muskelcelle-nedbrydning med frigivelse af myoglobin til blodet og urinen, som kan forårsage akut nyresvigt).

Risikofaktorer for myopati: Høj dosis, CYP3A4-interaktioner, høj alder, kvindelig køn, lille legemsbygning, nedsat nyrefunktion, hypothyreose, kombination med fibrater.

Meget sjælden: Immunmedieret nekrotiserende myopati (IMNM), der er autoimmun og persisterer efter seponering af statinet.

Statin-associerede muskelsymptomer (SAMS) forekommer hos 5 til 10 procent af patienter i klinisk praksis og er den hyppigste årsag til non-adherens ved statinbehandling.

Interaktioner

CYP3A4-hæmmere: Ciclosporin, itraconazol, ketoconazol, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, HIV-proteasehæmmere (ritonavir, saquinavir, nelfinavir, lopinavir), nefazodon, boceprevir, telaprevir; kombination kontraindiceret. Gemfibrozil: Hæmmer OATP1B1 transportprotein og øger simvastatin AUC markant; kombination kontraindiceret.

Amiodaron: Maksimal dosis 20 mg simvastatin ved kombination. Verapamil og diltiazem: Maksimal dosis 20 mg ved kombination. Amlodipin: Maksimal dosis 20 mg ved kombination.

Danazol og fusidinsyre: Kombination kontraindiceret. Colchicin: Øget myopatirisiko. Warfarin: Simvastatin kan potentierer warfarins antikoagulante effekt; INR-kontrol anbefales ved opstart og dosisændring.

Grapefrugtjuice: Hæmmer intestinal CYP3A4; store mængder (over 1 liter dagligt) bør undgås.

Opbevaring og praktiske råd

Simvastatin-tabletter opbevares ved stuetemperatur (under 30 grader Celsius) beskyttet mod lys og fugt. Tabletterne bør tages om aftenen for at maksimere effekten.

Patienten bør informeres om, at behandlingseffekten kun opretholdes ved fortsat daglig indtagelse, og at seponering hurtigt resulterer i tilbagevenden af kolesterolniveauerne til præ-behandlingsniveauer.

Livsstilsinterventioner (diæt, motion, røgstop) er vigtige supplement til statinbehandling og bør ikke forsømmes. Patienter bør informeres om tegn på rhabdomyolyse: Mørk urin, svær muskelsvaghed, muskelstivhed.

Disse tegn kræver øjeblikkelig lægekontakt.

Adgang via online konsultation

Simvastatin er receptpligtigt i Danmark og kræver en medicinsk vurdering, herunder kontrol af lipidprofil og anden relevant medicin.

Prescriptsy tilbyder en online konsultation med en dansk autoriseret læge, der kan vurdere din situation og udstede recept, hvis det er klinisk hensigtsmæssigt.

Husk at oplyse om al din nuværende medicin, navnlig ciclosporin, fibrater, amiodaron og antifungale præparater, da kombinationer med simvastatin kan være farlige.

Kontakt din læge ved muskelsmerter, svaghed eller mørk urin. Ring 1813 (lægevagten) ved behov for akut rådgivning, og 112 ved nødtilstand.