Dompéridone

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Qu'est-ce que la dompéridone ?

La dompéridone est un procinétique et antiémétique appartenant à la classe des antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2.

Contrairement au métoclopramide, la dompéridone franchit très peu la barrière hémato-encéphalique, ce qui lui confère un profil de tolérance neurologique nettement meilleur : elle ne provoque pas les effets extrapyramidaux (dystonie, akathisie, syndrome parkinsonien) typiques des antagonistes dopaminergiques centraux.

Son action s'exerce principalement au niveau périphérique, notamment au niveau de la zone gâchette chémoréceptrice (area postrema) située en dehors de la barrière hémato-encéphalique, et au niveau du tube digestif supérieur.

En France, la dompéridone est commercialisée sous les noms Motilium (marque princeps) et en génériques à 10 mg en comprimés et en suspension buvable pour les enfants et les patients ayant des difficultés à avaler.

C'est l'un des antiémétiques les plus prescrits en France depuis les années 1980, bien que sa place thérapeutique ait été réévaluée en 2014 par l'Agence Européenne du Médicament (EMA) et l'ANSM en raison d'un risque cardiovasculaire (allongement de l'intervalle QT, risque d'arythmies ventriculaires graves) identifié dans les études pharmacoépidémiologiques.

Suite à cette réévaluation, la dompéridone n'est plus indiquée en France que pour les nausées et vomissements, à la dose minimale efficace de 10 mg trois fois par jour, pour une durée maximale d'une semaine.

Son utilisation dans la gastroparésie chronique a été restreinte, et son usage comme procinétique au long cours est déconseillé.

Dans ma pratique, je prescris la dompéridone avec une attention particulière aux facteurs de risque cardiovasculaires et aux interactions médicamenteuses susceptibles d'allonger l'intervalle QT.

La dompéridone a également une indication particulière dans la stimulation de la lactation (galactogogue), bien que cette indication ne soit pas officiellement approuvée dans l'AMM française et relève d'un usage hors AMM encadré par des recommandations spécifiques.

Mécanisme d'action et pharmacologie

La dompéridone agit comme antagoniste sélectif des récepteurs dopaminergiques D2 et D3.

Au niveau de la zone gâchette chémoréceptrice (area postrema du bulbe rachidien, en dehors de la barrière hémato-encéphalique), elle bloque les récepteurs dopaminergiques responsables du déclenchement des nausées et vomissements par des substances circulant dans le sang (médicaments, toxines).

Au niveau du tube digestif supérieur, la dompéridone exerce un effet procinétique en bloquant les récepteurs D2 présynaptiques qui inhibent normalement la libération d'acétylcholine.

En levant cette inhibition, elle augmente le tonus et la motilité de l'oesophage, de l'estomac et du duodénum, accélérant ainsi la vidange gastrique et améliorant la coordination antro-duodénale.

Elle augmente également la pression du sphincter oesophagien inférieur, réduisant le reflux gastro-oesophagien.

La dompéridone est rapidement absorbée après administration orale avec un pic plasmatique atteint en 30 à 60 minutes.

Sa biodisponibilité orale est d'environ 15 % (important effet de premier passage hépatique).

Elle est métabolisée principalement par le CYP3A4 hépatique et intestinal, ce qui est à l'origine de nombreuses interactions médicamenteuses potentiellement dangereuses.

Sa demi-vie d'élimination est d'environ 7 à 9 heures. Elle se lie fortement aux protéines plasmatiques (93 %).

Elle franchit peu la barrière hémato-encéphalique mais passe dans le lait maternel.

Indications thérapeutiques et place actuelle

Depuis la réévaluation de 2014, la dompéridone est indiquée en France uniquement pour le soulagement des symptômes de nausées et vomissements.

Elle ne doit être utilisée que lorsque les autres approches non médicamenteuses ou les antiémétiques sans risque cardiaque ne sont pas suffisants.

La dose recommandée est de 10 mg (un comprimé) jusqu'à trois fois par jour, pour une durée maximale de sept jours.

La dompéridone reste particulièrement utile dans les nausées et vomissements post-chimiothérapiques légers à modérés, les nausées associées à la migraine (où elle facilite également l'absorption des antalgiques comme le paracétamol et les triptans), les nausées et vomissements fonctionnels de la grossesse (avec une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque), et les nausées liées à la prise de médicaments dopaminergiques (lévodopa, agonistes dopaminergiques) dans la maladie de Parkinson.

Dans la maladie de Parkinson, la dompéridone est précieuse car, contrairement au métoclopramide et au métopimazine, elle n'aggrave pas les symptômes parkinsoniens en raison de sa faible pénétration cérébrale.

Elle est fréquemment utilisée pour gérer les nausées liées à l'initiation ou l'augmentation de la lévodopa.

Dompéridone comparée aux autres antiémétiques

Métoclopramide (Primperan) : Procinétique et antiémétique à action centrale et périphérique.

Plus efficace que la dompéridone sur certaines formes de vomissements mais associé à un risque significatif d'effets extrapyramidaux (surtout chez l'enfant et les personnes âgées) et de dyskinésie tardive.

Contre-indiqué chez les patients parkinsoniens. Son utilisation est aussi restreinte depuis 2014 (durée maximale 5 jours).

Ma préférence pour la dompéridone vs métoclopramide dépend du contexte clinique et du profil de risque du patient.

Métopimazine (Vogalène) : Phénothiazine antiémétique à faible diffusion centrale, bien tolérée au niveau extrapyramidal. Disponible en suppositoires, comprimés et lyoc, utile chez les patients qui vomissent (voie rectale).

Pas d'effet procinétique. Alternative intéressante à la dompéridone chez les patients à risque cardiovasculaire (QT).

Ondansétron (Zophren) : Antagoniste des récepteurs 5-HT3, antiémétique de référence dans les nausées et vomissements chimio-induits et post-opératoires. Très efficace, allonge lui aussi légèrement le QT. Pas d'effet procinétique. Plus coûteux que la dompéridone. Utilisé en milieu hospitalier principalement.

Doxylamine + pyridoxine (Cariban) : Association antihistaminique-vitamine B6 recommandée en première intention pour les nausées et vomissements de la grossesse selon les recommandations françaises. A privilégier avant la dompéridone pendant la grossesse.

Données cliniques et pharmacovigilance

La réévaluation de la dompéridone par l'EMA en 2014 était motivée par plusieurs études pharmacoépidémiologiques, notamment celle de Van Noord et al.

publiée dans le British Journal of Clinical Pharmacology (2010), montrant une association entre l'utilisation de dompéridone et un risque accru de mort subite cardiaque ou d'arythmies ventriculaires graves.

Ce risque était particulièrement élevé chez les patients de plus de 60 ans, les patients utilisant des doses supérieures à 30 mg/jour, et ceux utilisant simultanément des inhibiteurs du CYP3A4.

Une étude de cohorte publiée dans le British Medical Journal en 2010 (Raymond et al.) avait également mis en évidence un doublement du risque de mort subite cardiaque chez les utilisateurs de dompéridone par rapport aux non-utilisateurs, principalement dans la tranche d'âge supérieure à 60 ans avec des comorbidités cardiovasculaires.

Ces données ont conduit aux restrictions d'utilisation actuelles.

En revanche, l'efficacité antiémétique de la dompéridone dans les indications validées reste bien documentée. Des essais randomisés ont confirmé sa supériorité par rapport au placebo dans les nausées post-chimiothérapiques légères et les nausées fonctionnelles, avec un profil neurologique favorable.

Qui peut bénéficier de la dompéridone ?

La dompéridone est indiquée chez les adultes et les adolescents de plus de 12 ans et de plus de 35 kg pour les nausées et vomissements aigus, en l'absence de contre-indications cardiovasculaires.

Elle est particulièrement adaptée aux patients parkinsoniens nécessitant un antiémétique sans aggravation des symptômes moteurs, et aux patients présentant des nausées liées à des médicaments dopaminergiques.

Chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg, la dompéridone est utilisée uniquement en suspension buvable, à la posologie calculée selon le poids, et pour des durées encore plus courtes.

L'utilisation pédiatrique doit être soigneusement justifiée et surveillée.

Contre-indications et mises en garde

Contre-indications absolues : allongement de l'intervalle QT (QTc > 450 ms chez l'homme, > 470 ms chez la femme), syndrome du QT long congénital ou acquis, hypokaliémie ou hypomagnésémie non corrigées, arythmies ventriculaires connues, insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C), utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole oral, itraconazole, clarithromycine, érythromycine, ritonavir, saquinavir) car ils augmentent considérablement les concentrations plasmatiques de dompéridone, situations où la stimulation de la motilité digestive est dangereuse (obstruction mécanique, perforation gastro-intestinale).

Précautions particulières chez les patients de plus de 60 ans (risque cardiovasculaire accru), les patients présentant des facteurs de risque de QT (hypokaliémie, bradycardie, traitements QT-prolongateurs concomitants), et les patients souffrant d'insuffisance rénale sévère (réduction de fréquence d'administration nécessaire).

Un ECG est recommandé avant l'initiation du traitement chez les patients à risque cardiovasculaire pour vérifier l'intervalle QT de base.

Posologie et modalités d'utilisation

Adultes et adolescents > 35 kg : 10 mg (1 comprimé) jusqu'à trois fois par jour, trente minutes avant les repas. Durée maximale : 7 jours.

Ne pas dépasser 30 mg par jour. En cas d'insuffisance rénale modérée, réduire la fréquence à deux fois par jour.

En cas d'insuffisance hépatique modérée, utiliser avec précaution et à doses réduites. Contre-indiqué en insuffisance hépatique sévère.

Enfants < 35 kg : utiliser la suspension buvable à 1 mg/mL, à la dose de 0,25 mg/kg (0,25 mL/kg) jusqu'à trois fois par jour, trente minutes avant les repas. Ne pas dépasser 0,75 mg/kg par jour.

Les comprimés se prennent de préférence avant les repas pour maximiser l'effet procinétique. Les prendre avec un grand verre d'eau.

Effets indésirables

Peu fréquents (0,1-1 %) : sécheresse buccale, céphalées, diarrhée, hyperprolactinémie (avec galactorrhée, aménorrhée, gynécomastie à l'usage prolongé).

Rares (< 0,1 %) : réactions allergiques (éruption cutanée, urticaire), réactions extrapyramidales (rares mais possibles, surtout chez les nourrissons et les enfants).

Très rares mais graves : arythmies ventriculaires (torsades de pointes, fibrillation ventriculaire), arrêt cardiaque, risque accru chez les patients à risque ou en association avec des médicaments QT-prolongateurs.

En cas de palpitations, de malaise, de syncope ou de douleur thoracique pendant le traitement, cessez immédiatement la dompéridone et consultez en urgence (15 SAMU ou 112).

Interactions médicamenteuses importantes

Associations contre-indiquées : inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole, érythromycine, clarithromycine, télithromycine, ritonavir, saquinavir, atazanavir, nelfinavir, amprénavir, nefazodone) car ils multiplient les concentrations plasmatiques de dompéridone par trois à cinq, majorant le risque d'arythmies.

Médicaments allongeant le QT (amiodarone, sotalol, halopéridol, antidépresseurs tricycliques, certains antifongiques, certains antibiotiques, fluoroquinolones, macrolides) : risque majoré de torsades de pointes.

Associations déconseillées : anticholinergiques (antagonisent l'effet procinétique), alcool (potentialise la sédation légère), antiacides et antisécrétoires H2 (altèrent l'absorption de la dompéridone).

Conservation

Conserver à température ambiante (inférieure à 30°C), à l'abri de la lumière et de l'humidité. La suspension buvable se conserve au réfrigérateur après ouverture et pendant 30 jours maximum. Tenir hors de portée des enfants. Respecter la date de péremption.

Accès via consultation en ligne

La dompéridone est un médicament sur ordonnance en France depuis 2019 pour toutes les présentations.

Via Prescriptsy, vous pouvez réaliser une consultation médicale en ligne avec un médecin français certifié qui évaluera vos symptômes, vos antécédents cardiovasculaires et vos traitements concomitants avant toute prescription.

Si la dompéridone est médicalement indiquée, une ordonnance électronique est délivrée conformément aux recommandations de l'ANSM.

En cas de palpitations, malaise, syncope ou douleur thoracique après prise de dompéridone, appelez le 15 (SAMU) ou le 112 (urgences européennes) immédiatement.

Pour un conseil médical urgent, contactez le 116 117 (médecin de garde). Pour plus d'informations, consultez ansm.sante.fr, has-sante.fr, ameli.fr et vidal.fr.