Donépézil

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Qu'est-ce que le donépézil ?

Le donépézil est un inhibiteur de l'acétylcholinestérase (IACÉ) de deuxième génération, commercialisé en France sous le nom de marque Aricept (Eisai / Pfizer) et sous de nombreuses formes génériques depuis l'expiration du brevet en 2010.

Il est indiqué dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer à un stade légère (MMSE 21-26), modéré (MMSE 10-20) et sévère (MMSE < 10), faisant de lui l'un des rares médicaments disposant d'une AMM pour tous les stades de la maladie d'Alzheimer.

La maladie d'Alzheimer est caractérisée, entre autres, par un déficit cholinergique central lié à la dégénérescence des neurones cholinergiques du noyau basal de Meynert et d'autres régions du cerveau antérieur basal.

En inhibant l'enzyme qui dégrade l'acétylcholine (l'acétylcholinestérase), le donépézil augmente les concentrations synaptiques d'acétylcholine dans le cortex et l'hippocampe, améliorant ainsi la transmission cholinergique déficiente.

Cette approche est purement symptomatique : le donépézil ne modifie pas le cours de la maladie d'Alzheimer sous-jacente ni ne ralentit la progression de la neurodégénérescence.

En France, le donépézil est disponible en comprimés pelliculés de 5 mg et 10 mg, ainsi qu'en comprimés orodispersibles (s'ils sont difficiles à avaler) de 5 mg et 10 mg.

Il s'administre une fois par jour, ce qui facilite l'observance chez les patients âgés souvent traités par de nombreux médicaments.

La HAS a réévalué en 2011 la place des IACÉ dans le traitement de la maladie d'Alzheimer, concluant à un service médical rendu (SMR) modéré et maintenant leur remboursement sous conditions spécifiques de prescription.

Dans ma pratique clinique, je prescris le donépézil comme traitement de première ligne de la maladie d'Alzheimer légère à modérée, conformément aux recommandations françaises et européennes.

Il est important d'expliquer aux patients et à leurs aidants que le donépézil peut améliorer ou stabiliser temporairement les fonctions cognitives et les activités de la vie quotidienne, mais ne guérit pas la maladie d'Alzheimer et ne prévient pas sa progression à long terme.

Mécanisme d'action et pharmacologie

Le donépézil est un inhibiteur sélectif et réversible de l'acétylcholinestérase (AChE), avec une sélectivité pour l'AChE centrale par rapport à la butyrylcholinestérase périphérique. Cette sélectivité relative permet de limiter certains effets indésirables périphériques cholinergiques, bien que ceux-ci restent présents.

En inhibant l'AChE qui dégrade l'acétylcholine dans la fente synaptique, le donépézil prolonge l'action de l'acétylcholine libérée par les terminaisons nerveuses cholinergiques.

L'effet est dose-dépendant : à 5 mg/j, l'inhibition de l'AChE érythrocytaire (utilisée comme marqueur) est d'environ 55 à 65 % ; à 10 mg/j, elle atteint 70 à 80 %.

Cette inhibition enzymatique est réversible et se lève progressivement à l'arrêt du traitement.

Pharmacocinétique : Le donépézil est bien absorbé par voie orale, avec une biodisponibilité proche de 100 %. Le pic plasmatique est atteint en 3 à 4 heures.

Il se lie fortement aux protéines plasmatiques (96 %).

Sa demi-vie d'élimination est longue, de 70 à 80 heures, permettant l'administration en une prise quotidienne unique avec maintien de concentrations stables.

Il est métabolisé par le CYP2D6 et le CYP3A4 hépatiques, avec formation de métabolites actifs et inactifs. L'élimination est principalement rénale.

Le donépézil traverse aisément la barrière hémato-encéphalique en raison de sa lipophilie, ce qui est indispensable à son efficacité sur les récepteurs centraux. Cette caractéristique contribue également aux effets secondaires neuropsychiatriques (insomnie, rêves vivaces, cauchemars) observés avec le traitement.

Indications thérapeutiques

Le donépézil est indiqué en France dans le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer légère, modérée et sévère.

Il s'agit de la seule indication officiellement approuvée dans l'AMM française.

Des utilisations hors AMM sont parfois discutées dans d'autres formes de démence (démence à corps de Lewy, démence de la maladie de Parkinson, démence vasculaire légère), mais ces usages restent controversés et non validés dans les recommandations françaises.

Les recommandations de la HAS (2011) et les guidelines de la Société Française de Neurologie indiquent que les IACÉ (dont le donépézil) peuvent être prescrits dès le diagnostic de maladie d'Alzheimer à un stade légère à modéré confirmé par un spécialiste (neurologue, gériatre, psychiatre) et que leur renouvellement est possible par le médecin généraliste sous certaines conditions.

La HAS souligne cependant que l'effet clinique moyen est modeste et variable selon les patients.

Le donépézil peut améliorer les fonctions cognitives (mémoire, orientation, langage), les activités de la vie quotidienne (habillage, hygiène, préparation des repas) et certains troubles comportementaux (apathie, agitation) dans la maladie d'Alzheimer.

L'impact sur la qualité de vie des patients et des aidants est un objectif thérapeutique important.

Donépézil comparé aux autres traitements de la maladie d'Alzheimer

Rivastigmine (Exelon) : Inhibiteur de l'AChE et de la butyrylcholinestérase, disponible en capsules, solution buvable et patch transdermique.

Le patch offre une meilleure tolérance digestive que les formes orales (moins de nausées).

Indiqué également dans la démence associée à la maladie de Parkinson, ce qui en fait le choix préférentiel dans ce contexte.

Le profil de tolérance est légèrement différent de celui du donépézil, et certains patients qui ne tolèrent pas l'un tolèrent l'autre.

Galantamine (Reminyl) : Inhibiteur de l'AChE et modulateur allostérique des récepteurs nicotiniques.

Ce double mécanisme est théoriquement intéressant mais l'avantage clinique par rapport au donépézil et à la rivastigmine n'a pas été démontré dans les essais comparatifs.

Administration deux fois par jour (libération prolongée une fois par jour disponible).

Indiqué uniquement dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée (pas de données suffisantes pour le stade sévère).

Mémantine (Ebixa) : Antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate. Mécanisme d'action différent des IACÉ : elle protège les neurones contre l'excitotoxicité glutamatergique supposée contribuer à la neurodégénérescence.

Indiquée dans la maladie d'Alzheimer modérée à sévère (MMSE < 20). Souvent utilisée en association avec un IACÉ dans ces stades avancés.

Profil de tolérance différent des IACÉ : principalement vertiges, céphalées, somnolence et constipation, sans les effets cholinergiques périphériques.

Comparaison synthétique : Les trois IACÉ (donépézil, rivastigmine, galantamine) ont une efficacité globalement comparable sur les fonctions cognitives dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée.

Le choix entre eux dépend principalement de la tolérance, de la facilité d'administration (le donépézil en une prise quotidienne est souvent préféré pour l'observance) et des comorbidités (la rivastigmine pour la démence parkinsonienne).

Données d'efficacité clinique

L'efficacité du donépézil est étayée par de nombreux essais randomisés contrôlés.

L'étude ADAS-Cog a montré que le donépézil 10 mg/j améliore significativement les fonctions cognitives (score ADAS-Cog) après 24 semaines par rapport au placebo, avec une différence moyenne d'environ 2 à 3 points sur 70 au score ADAS-Cog.

Bien que statistiquement significative, cette différence est considérée comme modeste sur le plan clinique.

L'étude AD2000 publiée dans The Lancet en 2004 (Courtney et al.) a évalué l'effet du donépézil sur deux ans dans la maladie d'Alzheimer légère à modérée.

Elle n'a pas démontré de bénéfice significatif sur l'entrée en institution ou la progression de la dépendance après deux ans.

Ces résultats ont alimenté un débat sur la pertinence clinique des IACÉ et ont conduit à la réévaluation de leur SMR par la HAS en 2011.

Une méta-analyse Cochrane de 2018 (Birks et Harvey) incluant 30 essais et plus de 8 000 patients a confirmé que le donépézil améliore modestement les fonctions cognitives, les activités de la vie quotidienne et le comportement dans la maladie d'Alzheimer légère, modérée et sévère, avec un profil bénéfice-risque favorable à court terme.

Des études complémentaires sont nécessaires pour caractériser les effets à long terme.

Qui peut bénéficier du donépézil ?

Le donépézil est indiqué chez les adultes (essentiellement les personnes âgées) ayant un diagnostic confirmé de maladie d'Alzheimer par un spécialiste, aux stades légère (MMSE 21-26), modéré (MMSE 10-20) ou sévère (MMSE < 10).

Il nécessite la présence d'un aidant identifié pour s'assurer de la prise régulière du médicament et surveiller la tolérance.

Le traitement doit être réévalué régulièrement (au minimum une fois par an) par le médecin prescripteur pour apprécier le bénéfice clinique individuel et la tolérance.

En l'absence de bénéfice cliniquement perceptible ou en cas d'effets indésirables inacceptables, l'arrêt du traitement doit être envisagé.

L'arrêt doit être progressif (réduction de dose avant arrêt complet) pour éviter un rebond de déclin cognitif.

Contre-indications et précautions

Contre-indications absolues : hypersensibilité au donépézil, à la pipéridine ou à l'un des excipients.

Précautions importantes : antécédents de convulsions (le donépézil peut abaisser le seuil convulsivant), antécédents d'ulcère gastroduodénal ou traitement par AINS (risque augmenté de saignement digestif par stimulation des sécrétions gastriques), maladies cardiaques (la bradycardie et les troubles de la conduction sont possibles avec les IACÉ), asthme ou BPCO (le donépézil peut augmenter les sécrétions bronchiques et le tonus bronchique).

Les patients atteints de bradycardie, de bloc sino-auriculaire ou de bloc auriculo-ventriculaire préexistants doivent être suivis de près, car les IACÉ peuvent aggraver ces troubles de la conduction.

Un ECG de base est recommandé avant l'initiation chez les patients à risque cardiovasculaire.

En cas d'anesthésie générale, le donépézil peut potentialiser l'effet des médicaments curarisant non dépolarisants (rocuronium, vécuronium) et des anesthésiques. L'anesthésiste doit être informé du traitement par donépézil avant toute intervention chirurgicale.

Posologie et modalités d'utilisation

Maladie d'Alzheimer légère à modérée : 5 mg par jour le soir au coucher pendant au moins un mois, puis augmentation possible à 10 mg par jour si la dose est bien tolérée.

La prise le soir est recommandée car les effets sur le sommeil (insomnie, rêves vivaces) sont moindres que si la prise est faite le matin.

Maladie d'Alzheimer sévère : 10 mg par jour. Des données limitées suggèrent un bénéfice à 23 mg une fois par jour (disponible en capsules aux Etats-Unis mais pas en France), mais cette dose n'est pas approuvée en France.

Les comprimés pelliculés se prennent avec un verre d'eau, avec ou sans aliments.

Les comprimés orodispersibles se laissent fondre sur la langue sans eau, utile pour les patients dysphasiques ou ayant des difficultés à avaler.

Ne pas croquer, écraser ou couper les comprimés pelliculés.

Insuffisance rénale ou hépatique légère à modérée : aucun ajustement de dose nécessaire. Insuffisance hépatique sévère : données insuffisantes, utilisation déconseillée.

Effets indésirables détaillés

Très fréquents (> 10 %) : diarrhée, nausées, vomissements (principalement en début de traitement ou lors de l'augmentation de dose de 5 à 10 mg), céphalées.

Ces effets digestifs sont liés à l'action cholinergique périphérique et s'atténuent généralement avec la poursuite du traitement.

Fréquents (1-10 %) : anorexie, crampes musculaires, insomnie, rêves vivaces (parfois cauchemars), agitation, comportements agressifs, syncopes, bradycardie, étourdissements, fatigue, hallucinations (surtout chez les patients parkinsoniens).

Peu fréquents (0,1-1 %) : convulsions, bloc sino-auriculaire, bloc auriculo-ventriculaire, saignements gastro-intestinaux (potentialisés par les AINS), ulcère gastroduodénal.

Rares mais graves : rhabdomyolyse, syndrome malin des neuroleptiques (si association avec des antipsychotiques), syndrome sérotoninergique (si association avec des médicaments sérotoninergiques).

En cas de bradycardie sévère, de syncope, de convulsions ou de saignement digestif pendant le traitement, consultez un médecin en urgence ou appelez le 15 (SAMU).

Interactions médicamenteuses

Médicaments anticholinergiques (antihistaminiques H1 anticholinergiques, antispasmodiques, tricycliques) : antagonisent l'effet du donépézil par compétition pharmacodynamique. Association à éviter dans la mesure du possible.

Médicaments bradycardisants (bêta-bloquants, vérapamil, diltiazem, ivabradine, digoxine, amiodarone) : risque de bradycardie excessive.

Inhibiteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 (kétoconazole, érythromycine, fluoxétine, paroxétine) : peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de donépézil.

Inducteurs du CYP3A4 et du CYP2D6 (rifampicine, phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital) : peuvent réduire l'efficacité du donépézil par augmentation de son métabolisme.

AINS et aspirine : risque majoré de saignements gastro-intestinaux. Médicaments suxaméthonium-like (anesthésiques) : potentialisation neuromusculaire.

Conservation

Conserver à température ambiante (entre 15 et 25°C), à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Tenir hors de portée des enfants et des personnes confuses (risque d'ingestion accidentelle).

Les comprimés orodispersibles sont sensibles à l'humidité et ne doivent pas être manipulés avec des mains humides.

Accès via consultation en ligne

Le donépézil est un médicament sur ordonnance en France, dont la primo-prescription nécessite un médecin spécialiste (neurologue, gériatre ou psychiatre) selon les recommandations de la HAS.

Le renouvellement peut ensuite être effectué par le médecin généraliste.

Via Prescriptsy, des consultations médicales en ligne sont disponibles pour le suivi et le renouvellement du traitement, avec évaluation de la tolérance et de l'efficacité, conformément aux recommandations françaises.

En cas de bradycardie sévère, de syncope, de convulsions ou de confusion aiguë chez un patient traité par donépézil, appelez le 15 (SAMU) ou le 112 (urgences européennes) immédiatement.

Pour un conseil médical urgent, contactez le 116 117. Pour plus d'informations, consultez ansm.sante.fr, has-sante.fr, ameli.fr et vidal.fr.