Galantamine

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Qu'est-ce que la galantamine ?

La galantamine est un alcaloïde naturel extrait initialement du perce-neige ( Galanthus nivalis ) et d'autres plantes de la famille des Amaryllidacées.

Elle appartient à la classe pharmacologique des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase (IAChE) et constitue l'un des quatre médicaments actuellement approuvés en Europe pour le traitement symptomatique de la maladie d'Alzheimer, avec le donépézil, la rivastigmine et la mémantine.

En France, la galantamine est disponible sous forme de comprimés pelliculés (4 mg, 8 mg et 12 mg) et de gélules à libération prolongée (8 mg, 16 mg et 24 mg).

Elle est commercialisée sous les noms Reminyl et Reminyl LP, ainsi que sous forme de génériques, et son utilisation est encadrée par l'ANSM.

Son remboursement par l'Assurance Maladie en France est soumis à des conditions particulières liées aux modalités de prescription (médecin spécialiste pour l'initiation) et à des critères cliniques définis par les recommandations de la HAS.

En tant que médecin généraliste, j'accompagne de nombreux patients atteints de la maladie d'Alzheimer et leurs aidants familiaux.

La galantamine fait partie des outils thérapeutiques que nous utilisons en suivi, après initiation par le neurologue, le gériatre ou le psychiatre spécialisé.

Son double mécanisme d'action (inhibition de l'acétylcholinestérase et modulation allostérique des récepteurs nicotiniques) la distingue des autres IAChE et peut représenter un avantage pharmacologique chez certains patients.

Il est fondamental de comprendre que la galantamine est un traitement symptomatique qui améliore ou maintient temporairement les fonctions cognitives et l'autonomie, sans modifier la progression sous-jacente de la maladie.

L'efficacité est variable d'un patient à l'autre et doit être régulièrement réévaluée dans le cadre d'un suivi multidisciplinaire impliquant le médecin traitant, les spécialistes et les équipes de soins à domicile.

Mécanisme d'action

La galantamine exerce ses effets thérapeutiques dans la maladie d'Alzheimer par deux mécanismes complémentaires.

Premièrement, elle inhibe de façon réversible et sélective l'acétylcholinestérase (AChE), l'enzyme responsable de la dégradation de l'acétylcholine dans la fente synaptique.

En inhibant la destruction de l'acétylcholine, la galantamine augmente la disponibilité de ce neurotransmetteur dans les synapses cholinergiques, compensant partiellement le déficit cholinergique caractéristique de la maladie d'Alzheimer.

Deuxièmement, la galantamine est un modulateur allostérique potentialisateur des récepteurs nicotiniques à l'acétylcholine.

En se liant à un site allostérique de ces récepteurs, elle augmente leur sensibilité à l'acétylcholine et aux agonistes nicotiniques, potentialisant ainsi la neurotransmission cholinergique nicotinique.

Ce mécanisme additionnel est unique parmi les IAChE et pourrait contribuer à l'efficacité de la galantamine sur les symptômes non cognitifs (comportement, activités de la vie quotidienne) et sur la neuroprotection, bien que ce dernier point reste débattu.

Les récepteurs nicotiniques sont impliqués dans les processus de mémoire, d'apprentissage et de plasticité synaptique.

La déplétion progressive de ces récepteurs dans la maladie d'Alzheimer contribue au déclin cognitif.

En modulant positivement ces récepteurs, la galantamine pourrait avoir des effets bénéfiques au-delà de la simple inhibition enzymatique.

Indications thérapeutiques

La galantamine est approuvée par l'ANSM dans le traitement symptomatique de la démence légère à modérément sévère dans la maladie d'Alzheimer idiopathique.

Elle n'est pas indiquée dans la démence sévère (MMSE inférieur à 10), dans les autres démences (démence vasculaire pure, démence à corps de Lewy, bien qu'utilisée hors AMM dans cette dernière), ni dans le déclin cognitif lié à l'âge sans démence.

En France, la HAS a redéfini en 2016 les conditions de remboursement des IAChE dans la maladie d'Alzheimer : le traitement est réservé aux formes légères à modérément sévères (MMSE entre 10 et 26), l'initiation doit être effectuée par un médecin spécialiste (neurologue, gériatre ou psychiatre) après bilan étiologique complet (imagerie cérébrale, bilan biologique), et la poursuite du traitement doit être réévaluée régulièrement, notamment lors des consultations mémoire spécialisées.

Cliniquement, la galantamine peut améliorer ou stabiliser les symptômes cognitifs (mémoire, orientation, langage, praxies), les activités de la vie quotidienne et certains troubles du comportement.

L'effet sur les troubles du comportement (agitation, apathie) est souvent aussi important cliniquement pour les patients et les aidants que l'effet sur la cognition stricte.

Posologie et mode d'administration

Pour les comprimés à libération immédiate : débuter à 4 mg deux fois par jour pendant les 4 premières semaines.

Augmenter à 8 mg deux fois par jour à partir de la 5ème semaine (dose d'entretien initiale recommandée).

Après au moins 4 semaines supplémentaires, la dose peut être augmentée à 12 mg deux fois par jour si la tolérance est bonne.

La dose maximale est de 24 mg par jour en deux prises.

Pour les gélules à libération prolongée (Reminyl LP) : débuter à 8 mg une fois par jour pendant 4 semaines.

Augmenter à 16 mg une fois par jour pendant 4 semaines supplémentaires.

La dose de maintenance peut être portée à 24 mg une fois par jour selon la tolérance et la réponse clinique. La prise unique quotidienne améliore l'observance.

Les comprimés et gélules doivent être pris au cours des repas (matin et soir pour les LP) pour améliorer la tolérance digestive.

En cas d'oubli d'une dose, reprendre le traitement le lendemain selon le schéma habituel sans doubler la dose.

Si le traitement est interrompu pendant plus de 3 jours, il doit être repris depuis la dose initiale, avec une nouvelle titration progressive.

Chez le patient avec insuffisance hépatique modérée, la dose maximale est de 16 mg par jour. La galantamine est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatique sévère.

En cas d'insuffisance rénale modérée, une dose maximale de 16 mg par jour est recommandée ; elle est contre-indiquée dans l'insuffisance rénale sévère (DFG < 9 ml/min).

Contre-indications

La galantamine est contre-indiquée en cas d'hypersensibilité à la galantamine ou à l'un des excipients.

Elle est contre-indiquée en cas d'insuffisance rénale sévère (DFG < 9 ml/min) et d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh supérieur à 9), car la galantamine n'est pas suffisamment étudiée dans ces situations et les risques d'accumulation sont importants.

Les contre-indications relatives (prudence requise) incluent : l'asthme sévère ou la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) sévère (risque de bronchospasme par effet cholinergique), les antécédents de troubles du rythme cardiaque (bloc auriculo-ventriculaire, bradycardie sinusale sévère, effet chronotrope négatif de la galantamine), l'ulcère gastroduodénal actif ou les antécédents d'hémorragie digestive (risque d'augmentation de la sécrétion acide gastrique), l'épilepsie non contrôlée et les pathologies obstructives urinaires (rétention d'urine).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents de la galantamine sont d'ordre gastro-intestinal, liés à l'effet cholinergique : nausées (très fréquentes, surtout en début de traitement et lors des augmentations de dose), vomissements, diarrhée, anorexie et perte de poids.

Ces effets sont généralement dose-dépendants et transitoires, s'améliorant après les premières semaines. La prise pendant les repas et la titration progressive permettent de les minimiser.

Des effets cardiovasculaires (bradycardie, allongement de l'intervalle QT, syncopes) ont été rapportés et nécessitent une vigilance particulière chez les patients à risque cardiovasculaire ou recevant d'autres médicaments bradycardisants.

Des vertiges, des céphalées, une somnolence diurne et une insomnie peuvent survenir. Des crampes musculaires et une fatigue sont rapportées.

Des cas rares mais graves ont été signalés : hépatotoxicité (surveiller les enzymes hépatiques), Stevens-Johnson syndrome et érythème polymorphe (arrêt immédiat du traitement et consultation d'urgence), syncopes et accidents cardiovasculaires.

La perte de poids est fréquente lors des traitements prolongés et doit être surveillée régulièrement chez des patients souvent déjà fragiles nutritionnellement.

En cas d'urgence médicale : SAMU 15 ou 112.

Interactions médicamenteuses

La galantamine est métabolisée principalement par les cytochromes CYP2D6 et CYP3A4.

Les inhibiteurs puissants du CYP2D6 (fluoxétine, paroxétine, bupropion, quinidine) et du CYP3A4 (kétoconazole, érythromycine, ritonavir) peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de galantamine et majorer ses effets indésirables.

Une réduction de dose peut être nécessaire.

L'association avec d'autres médicaments à effet anticholinergique (antispasmodiques, antihistaminiques H1 sédatifs, antidépresseurs tricycliques, oxybutynine, solifénacine) antagonise l'effet de la galantamine. Éviter autant que possible ces associations.

L'association avec d'autres médicaments à effet cholinergique (béthanéchol, pilocarpine) ou d'autres IAChE potentialise les effets cholinergiques indésirables.

Les médicaments bradycardisants (bêta-bloquants, digoxine, vérapamil, diltiazem, amiodarone) peuvent potentialiser la bradycardie induite par la galantamine. Une surveillance cardiologique renforcée est requise lors de ces associations.

La succinylcholine (curare dépolarisant utilisé en anesthésie) voit son effet prolongé par la galantamine ; informer impérativement l'anesthésiste en cas d'intervention chirurgicale.

Populations particulières

Personnes âgées : C'est la population cible. La titration progressive est particulièrement importante chez les sujets âgés fragiles.

La galantamine peut augmenter le risque de chutes par vertiges et hypotension.

La dénutrition et la sarcopénie, fréquentes dans cette population, peuvent être aggravées par la perte d'appétit induite par la galantamine ; surveiller régulièrement le poids et l'état nutritionnel.

Grossesse et allaitement : L'utilisation de la galantamine pendant la grossesse et l'allaitement n'est pas recommandée ; les données sont insuffisantes pour évaluer le risque. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement.

Insuffisance rénale : Dose maximale de 16 mg/j si DFG entre 9 et 59 ml/min ; contre-indiquée si DFG < 9 ml/min.

Insuffisance hépatique : Dose maximale de 16 mg/j en cas d'insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh 7-9) ; contre-indiquée si Child-Pugh > 9.

Interventions chirurgicales : Informer systématiquement l'anesthésiste de la prise de galantamine (risque d'interaction avec les agents anesthésiques et les curares).

Surveillance médicale

Le suivi d'un patient sous galantamine pour maladie d'Alzheimer est multidimensionnel.

L'efficacité cognitive doit être évaluée par des tests standardisés (MMSE, MoCA, ADAS-Cog) à 3 mois de l'initiation, puis tous les 6 mois, pour décider de la poursuite ou de l'arrêt du traitement.

La HAS recommande que le renouvellement annuel soit effectué par un médecin spécialiste (neurologue, gériatre, psychiatre).

Le bilan biologique de surveillance comprend un bilan hépatique (ASAT, ALAT) régulier, un suivi de la fonction rénale (créatinine, DFG) et la surveillance du poids corporel.

Un ECG de référence et un suivi cardiologique sont recommandés chez les patients à risque de troubles du rythme.

La surveillance des interactions médicamenteuses est particulièrement importante dans cette population âgée souvent polymédicamentée.

L'évaluation des aidants familiaux (charge de l'aidant, dépistage d'épuisement) et le recours aux dispositifs de soutien disponibles (CCAS, EHPAD de jour, services d'aide à domicile, plateformes d'accompagnement et de répit) font partie intégrante de la prise en charge globale.

Pour plus d'informations sur les aides disponibles : ameli.fr .

Conservation

Les comprimés et gélules de galantamine doivent être conservés à température ambiante (inférieure à 25°C), à l'abri de l'humidité et de la lumière directe, dans leur emballage d'origine.

Tenir hors de portée des enfants. Ne pas utiliser après la date de péremption indiquée sur l'emballage.

Alternatives thérapeutiques

Les autres IAChE disponibles en France pour la maladie d'Alzheimer sont le donépézil (Aricept et génériques, prise unique quotidienne, bonne tolérance) et la rivastigmine (Exelon et génériques, disponible aussi en patch transdermique très utile en cas de troubles digestifs).

La mémantine (antagoniste des récepteurs NMDA du glutamate, Ebixa et génériques) est indiquée dans les formes modérées à sévères et peut être associée à un IAChE dans les formes modérément sévères.

Le choix entre ces médicaments dépend du profil individuel du patient, des co-morbidités, de la tolérance et des préférences du patient et de sa famille, sous la direction du médecin spécialiste.

Les approches non pharmacologiques (stimulation cognitive, activité physique adaptée, prise en charge orthophonique, musicothérapie, art-thérapie) sont complémentaires et recommandées par la HAS.

Pour toute information complémentaire : has-sante.fr , ansm.sante.fr et ameli.fr .

Références et sources

1. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit, Reminyl et Reminyl LP (galantamine). Disponible sur : ansm.sante.fr.

2. HAS. Recommandations sur la prise en charge de la maladie d'Alzheimer et des maladies apparentées. Disponible sur : has-sante.fr.

3. Vidal. Galantamine, Monographie complète. Disponible sur : vidal.fr.

4. Ameli.fr. Maladie d'Alzheimer, Prise en charge et aides disponibles. Disponible sur : ameli.fr.

5. Birks JS, et al. Galantamine for dementia due to Alzheimer's disease and mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev. 2015;(1):CD001747.

6. Urgences médicales : SAMU 15, numéro européen des urgences 112, médecin de garde 116 117.