Malarone

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Malarone (atovaquone/proguanil) : prevention et traitement du paludisme pour les voyageurs

Malarone est l'association fixe de deux antipaludeens synergiques : l'atovaquone (250 mg) et le chlorhydrate de proguanil (100 mg).

Cette association, disponible en France depuis la fin des annees 1990, a transforme la chimioprophylaxie antipalustre des voyageurs, offrant une alternative tres bien toleree sur le plan neuropsychiatrique a la mefloquine et une prise plus pratique que la doxycycline.

Elle est aujourd'hui l'un des antipaludeens de premiere intention recommandes par le Haut Conseil de la Sante Publique (HCSP) pour les zones a risque eleve de paludisme a Plasmodium falciparum, notamment en Afrique subsaharienne.

La double action de Malarone cible deux processus essentiels du metabolisme parasitaire : l'atovaquone inhibe la chaine respiratoire mitochondriale du Plasmodium, tandis que le proguanil (via son metabolite actif le cycloguanil) inhibe la dihydrofolate reductase parasitaire, enzyme indispensable a la synthese de l'ADN.

Cette double cible metabolique offre une synergie d'action et limite le risque de resistance, bien que des cas de resistance aient ete signales dans certaines regions.

Malarone se distingue des autres antipaludeens par plusieurs caracteristiques cliniquement importantes : debut de prise seulement 1 a 2 jours avant le depart (contre 10 jours pour la mefloquine), arret seulement 7 jours apres le retour (contre 4 semaines pour la mefloquine et la doxycycline), absence d'effets neuropsychiatriques significatifs, et une efficacite preventive estimee entre 95 et 99 % dans les grandes etudes controlees.

Informations medicales importantes sur Malarone

Malarone ne protege pas a 100 % contre le paludisme. Les mesures anti-moustiques (repellents cutanes, moustiquaires, vetements couvrants) sont indispensables et complementaires.

Tout episode febrile dans les 3 mois suivant le retour d'une zone endemique impose une consultation medicale urgente avec recherche parasitologique.

Le medicament doit imperativement etre pris avec un repas gras ou du lait entier pour garantir une absorption adequate.

En cas de fievre avec signes de gravite (confusion, difficulte respiratoire, ictere), appelez le 15 (SAMU) immediatement.

Mecanisme d'action de Malarone

L'atovaquone est un analogue de l'ubiquinone qui inhibe selectivement le complexe III de la chaine de transport des electrons mitochondriaux du Plasmodium.

Ce complexe (cytochrome bc1) est essentiel a la biosynthese de pyrimidines dans le parasite.

L'inhibition de ce complexe entraine un effondrement du potentiel de membrane mitochondriale, arretant la synthese d'ATP et de pyrimidines, et conduisant a la mort du parasite.

La selectivite de l'atovaquone pour la mitochondrie parasitaire (versus la mitochondrie humaine) explique sa bonne tolerance chez l'homme.

Le proguanil, pro-drogue convertie en cycloguanil par le cytochrome CYP2C19, inhibe la dihydrofolate reductase (DHFR) parasitaire, enzyme indispensable a la reduction du dihydrofolate en tetrahydrofolate, cofacteur essentiel a la synthese des purines et de l'ADN.

La synergie entre atovaquone et proguanil est etablie : le proguanil renforce l'action de l'atovaquone sur le potentiel mitochondrial de facon independante de l'inhibition de la DHFR, expliquant pourquoi des souches resistantes au proguanil restent sensibles a l'association.

Indications de Malarone

Prevention du paludisme chez les voyageurs

Malarone est indique en chimioprophylaxie du paludisme a P. falciparum chez les adultes et les enfants de plus de 11 kg.

Le HCSP le recommande en premiere intention pour les zones de groupe 3 (resistance elevee a la chloroquine, notamment en Afrique subsaharienne, en Oceanie et en Inde).

Le HCSP publie annuellement des recommandations detaillees par pays et par zone que les voyageurs et les prescripteurs doivent consulter avant chaque voyage.

Traitement curatif de l'acces palustre non complique

Malarone est approuve pour le traitement des acces palustres non compliques a P. falciparum chez l'adulte et l'enfant de plus de 11 kg.

Le schema est de 4 comprimes adultes par jour pendant 3 jours.

En France, le traitement d'un acces palustre doit etre confirme par un diagnostic biologique (frottis sanguin, test de diagnostic rapide) avant l'initiation therapeutique, sauf en contexte de presomption forte avec impossibilite de bilan biologique rapide.

Posologie de Malarone en prevention

Une dose unique quotidienne de 1 comprime adulte est la posologie standard pour les adultes et les enfants de plus de 40 kg.

La prise doit etre initiee 1 a 2 jours avant l'entree en zone endemique, maintenue quotidiennement tout au long du sejour (sans interruption) et poursuivie pendant 7 jours complets apres le retour.

La prise avec un repas riche en graisses ou du lait entier est obligatoire pour assurer une absorption adequate de l'atovaquone (biodisponibilite multipliee par 2 a 3 avec la nourriture).

Chez l'enfant, des comprimes pediatriques (Malarone enfant : atovaquone 62,5 mg + proguanil 25 mg) sont disponibles. La posologie est adaptee au poids :

• 11 a 20 kg : 1 comprime enfant par jour.
• 21 a 30 kg : 2 comprimes enfant par jour.
• 31 a 40 kg : 3 comprimes enfant par jour.
• Plus de 40 kg : 1 comprime adulte par jour.

Effets indesirables de Malarone

Tolerance globale

Malarone est l'un des antipaludeens les mieux toleres disponibles. Les etudes de comparaison directe avec la mefloquine montrent une superiorite marquee de Malarone sur le plan neuropsychiatrique.

Les effets gastro-intestinaux (nausees, douleurs abdominales, diarrhee) sont les plus frequents mais generalement legers et attenues par la prise avec de la nourriture.

Absence d'effets neuropsychiatriques

Contrairement a la mefloquine (Lariam), Malarone n'est pas associe a des cauchemars, des perturbations du sommeil, des etats anxieux, depressifs ou confusionnels, ni a des psychoses.

Cette absence d'effets neuropsychiatriques est determinante pour les voyageurs exercant des professions a risque (pilotes, conducteurs de vehicules lourds, plongeurs, personnels medicaux) ou ayant des antecedents de troubles psychiatriques.

Effets gastro-intestinaux

Les effets indesirables les plus rapportes avec Malarone en prophylaxie sont : nausees (10 a 20 % des utilisateurs), douleurs abdominales, diarrhees, vomissements.

Ils peuvent etre attenues en prenant le comprime avec un repas riche en lipides ou du lait entier.

En cas de vomissements dans l'heure suivant la prise, une deuxieme dose doit etre prise. Si les symptomes digestifs persistent et compromettent la prise reguliere, consultez votre medecin.

Autres effets signales

Cephalees, eruption cutanee, elevation transitoire des transaminases (surveillance recommandee chez les patients a risque hepatique), et tres rarement reactions d'hypersensibilite.

Contre-indications de Malarone

• Hypersensibilite connue a l'atovaquone, au proguanil ou a l'un des excipients.
• Insuffisance renale severe (clairance de la creatinine inferieure a 30 mL/min) : la malarone est deconseille en prophylaxie (utiliser doxycycline en alternative). En traitement curatif, a utiliser avec precaution et sous surveillance medicale stricte.
• Enfants de moins de 11 kg (donnees insuffisantes).
• Grossesse (premier trimestre) et allaitement.

Interactions medicamenteuses de Malarone

• Rifampicine, rifabutine : reduisent les concentrations plasmatiques d'atovaquone d'environ 50 %. L'association est deconseille.
• Tetracyclines (doxycycline) : peuvent reduire les concentrations d'atovaquone. En cas d'utilisation concomitante, la surveillance clinique est recommandee.
• Metoclopramide : peut diminuer la biodisponibilite de l'atovaquone. Eviter l'association ; preferez d'autres antiemetiques si necessaire.
• Anticoagulants oraux (warfarine) : le proguanil peut potentialiser l'effet anticoagulant. Surveillance de l'INR recommandee.
• Indinavir : Malarone peut reduire les concentrations d'indinavir. Une surveillance clinique et virologique est recommandee.

Grossesse et allaitement

L'utilisation de Malarone pendant la grossesse est deconseille, en particulier au premier trimestre, en raison de l'absence de donnees suffisantes sur la securite foetale.

Cependant, le paludisme (notamment a P. falciparum) est une infection grave pendant la grossesse, pouvant etre fatale pour la mere et l'enfant.

Si un voyage en zone endemique est inevitable pour une femme enceinte, le benefice de la chimioprophylaxie doit etre soigneusement mis en balance avec le risque potentiel.

Consultez votre medecin traitant ou un medecin specialiste du voyage bien avant le depart. L'allaitement est deconseille pendant la prise de Malarone.

Conservation de Malarone

Conserver a temperature ambiante, inferieure a 25 degres Celsius, a l'abri de la lumiere et de l'humidite. Tenir hors de la portee des enfants.

Ne pas utiliser apres la date de peremption. Rapportez les medicaments non utilises a votre pharmacie (Cyclamed).

Que faire en cas de fievre au retour ?

Tout voyageur revenant d'une zone endemique avec un episode febrile dans les 3 mois suivant le retour doit consulter en urgence.

Le paludisme peut etre mortel en quelques heures, particulierement le paludisme a P. falciparum.

Precisez toujours a votre medecin ou aux urgences votre sejour en zone endemique et votre chimioprophylaxie. Un frottis sanguin et/ou un test de diagnostic rapide (TDR) sont urgents.

N'attendez pas.

En cas de doute, contactez le 15 (SAMU) ou le 116 117. Les centres de conseils aux voyageurs peuvent egalement orienter les voyageurs inquiets.

Questions frequentes sur Malarone

Malarone protege-t-il contre toutes les formes de paludisme ? .

Malarone est principalement efficace contre le Plasmodium falciparum, l'espece la plus dangereuse et la plus frequente en Afrique subsaharienne. Son efficacite contre Plasmodium vivax est plus variable.

Pour les regions ou P. vivax predomine (Amerique du Sud, certaines zones d'Asie), consultez votre medecin pour choisir le prophylactique le plus adapte.

Peut-on prendre Malarone en cas d'insuffisance renale moderee ? .

En cas d'insuffisance renale moderee (DFG entre 30 et 60 mL/min), Malarone peut etre utilise en prophylaxie mais avec precaution et surveillance medicale.

En cas d'insuffisance renale severe (DFG inferieur a 30 mL/min), Malarone est contre-indique en prophylaxie ; la doxycycline est alors preferee.

Malarone peut-il etre utilise pour les voyageurs frequents ? . Les donnees de securite pour des prises continues sur plus de 28 jours sont limitees.

Pour les voyageurs frequents ou les sejours de longue duree en zone endemique, une consultation avec un medecin du voyage est indispensable pour evaluer les alternatives (doxycycline, mefloquine selon le profil).

Malarone est-il rembourse par l'Assurance Maladie ? . En France, Malarone (atovaquone/proguanil) n'est pas rembourse par l'Assurance Maladie dans le cadre de la prophylaxie antipalustre du voyageur.

En revanche, il peut etre rembourse dans le cadre du traitement curatif du paludisme en milieu hospitalier.

Le cout de la prophylaxie est donc a la charge du voyageur.

Que faire si j'oublie une dose de Malarone ? . Si vous constatez l'oubli rapidement, prenez immediatement le comprime et continuez le schema habituel.

Si vous ne vous en souveniez pas jusqu'au lendemain, ne doublez pas la dose.

Un oubli de plus de 24 heures peut compromettre la protection : utilisez des mesures anti-moustiques renforcees et consultez votre medecin.

Ou se procurer Malarone en France ? . Malarone est disponible en pharmacie sur prescription medicale.

La consultation d'un medecin traitant, d'un medecin du voyage ou d'un centre de vaccinations internationales est indispensable avant tout voyage en zone endemique.

La consultation doit avoir lieu au moins 4 a 6 semaines avant le depart pour permettre la prise en compte de tous les besoins (vaccinations, chimioprophylaxie, conseils hygienodietetiques).

Des informations complementaires sur les vaccins et la protection du voyageur sont disponibles sur : Malarone et Ameli.fr, Paludisme.

Sources et references

• ANSM, Monographie Malarone
• HAS, Recommandations sur la chimioprophylaxie du paludisme
• Ameli.fr, Paludisme : informations pour les assures
• Vidal, Monographie Malarone