Atovaquone/Proguanil

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Qu'est-ce que l'Atovaquone/Proguanil

Atovaquone/Proguanil , commercialisé sous la marque Malarone et disponible en versions génériques en France, est un antipaludéen bithérapie associant deux principes actifs complémentaires dans un seul comprimé.

Le comprimé adulte contient 250 mg d'atovaquone et 100 mg de proguanil chlorhydrate ; les comprimés pédiatriques (Malarone Enfant) contiennent 62,5 mg d'atovaquone et 25 mg de proguanil.

Ce médicament est autorisé par l' ANSM (Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé) et figure parmi les antipaludéens recommandés par le Haut Conseil de la santé publique (HCSP) et les recommandations sanitaires aux voyageurs établies annuellement par Santé Publique France.

Le paludisme est une urgence sanitaire mondiale.

Selon l'OMS, on dénombre chaque année plus de 240 millions de cas dans le monde, dont la vaste majorité est due à Plasmodium falciparum , l'espèce la plus mortelle.

En France, on diagnostique environ 4 000 à 6 000 cas de paludisme d'importation par an, majoritairement contractés en Afrique subsaharienne.

L'atovaquone/proguanil est particulièrement adapté aux voyageurs se rendant dans des zones à résistance à la chloroquine, qui représentent aujourd'hui la quasi-totalité des zones impaludées.

Ce médicament se distingue des autres antipaludéens disponibles en France (méfloquine, doxycycline) par son excellente tolérance, sa durée de prise réduite (commencer 1 à 2 jours avant le départ et arrêter 7 jours après le retour, contre 4 semaines pour la méfloquine et la doxycycline) et son profil d'effets indésirables plus favorable, notamment l'absence des effets neuropsychiatriques parfois observés avec la méfloquine.

Ces avantages en font souvent le premier choix pour les voyageurs qui le tolèrent, bien que son coût plus élevé puisse orienter le choix vers d'autres options pour les séjours prolongés.

La prescription doit être réalisée par un médecin ou un centre de vaccination internationale, idéalement au moins 2 semaines avant le départ, afin de permettre une évaluation du risque, la vérification des contre-indications et la délivrance d'une prescription adaptée.

Le recours à un Centre de Conseils aux Voyageurs (CCV) ou à une consultation de médecine des voyages est fortement recommandé pour toute destination à risque palustre.

Mécanisme d'Action

L'atovaquone/proguanil agit par un double mécanisme synergique ciblant deux points métaboliques essentiels du parasite Plasmodium :

Action de l'atovaquone

L' atovaquone est un analogue structurel de l'ubiquinone (coenzyme Q).

Elle inhibe de manière sélective et puissante le complexe III de la chaîne respiratoire mitochondriale du Plasmodium (cytochrome bc1), bloquant ainsi la synthèse d'ATP et la synthèse de pyrimidines indispensables à la réplication du parasite.

Cette action est hautement spécifique du parasite car la mitochondrie humaine n'est que très peu affectée à concentrations thérapeutiques.

L'atovaquone est active sur les formes hépatiques (schizogonie exo-érythrocytaire) et sur les formes érythrocytaires asexuées, expliquant son efficacité dans la prévention et le traitement du paludisme.

Action du proguanil

Le proguanil est un biguanide métabolisé en grande partie en cycloguanil par le CYP2C19.

Le cycloguanil inhibe la dihydrofolate réductase (DHFR) du plasmodium, bloquant la synthèse des folates indispensables à la réplication de l'ADN parasitaire.

De plus, le proguanil lui-même (indépendamment de son métabolisme en cycloguanil) potentialise l'action de l'atovaquone sur la mitochondrie parasitaire par un mécanisme additif.

Synergie et prévention de la résistance

L'association de ces deux mécanismes d'action distincts est fondamentale : elle produit une synergie pharmacologique conduisant à une efficacité accrue et prévient l'émergence de résistances.

En effet, une mutation isolée permettant au parasite d'échapper à l'un des deux mécanismes ne suffit pas à conférer une résistance cliniquement significative à la bithérapie.

Indications Thérapeutiques

L'atovaquone/proguanil possède deux indications principales reconnues en France :

Prophylaxie du paludisme

Prévention du paludisme chez les adultes et les enfants de 11 kg et plus voyageant dans des zones endémiques, notamment les zones à Plasmodium falciparum résistant à la chloroquine.

Cette indication couvre les zones de groupe 3 définies par le HCSP (Afrique subsaharienne, certaines zones d'Asie du Sud-Est, Amérique du Sud).

La durée de la prophylaxie est :

• Début : 1 à 2 jours avant l'arrivée en zone à risque.
• Durée en zone : pendant tout le séjour.
• Fin : 7 jours après le retour de la zone à risque (durée nettement plus courte que la méfloquine et la doxycycline qui nécessitent 4 semaines après le retour).

Traitement curatif du paludisme non compliqué à P. falciparum

Traitement du paludisme à Plasmodium falciparum non compliqué chez l'adulte et l'enfant de 11 kg et plus. La cure est de 3 jours consécutifs.

Le paludisme est une urgence médicale : en cas de fièvre au retour d'une zone endémique, consultez immédiatement aux urgences ou contactez le 15 (SAMU) , même si vous avez pris une prophylaxie.

L'atovaquone/proguanil n'est pas indiqué pour le traitement du paludisme grave ou compliqué (accès pernicieux), qui requiert une hospitalisation en urgence et un traitement par artémisinine intraveineuse ou quinine intraveineuse.

Posologie et Mode d'Administration

Prophylaxie chez l'adulte

1 comprimé adulte (250 mg/100 mg) par jour , à prendre à la même heure, avec un repas contenant des matières grasses pour optimiser l'absorption de l'atovaquone (qui est 2 à 3 fois plus absorbée avec un repas gras qu'à jeun).

Prophylaxie chez l'enfant (comprimés pédiatriques 62,5 mg/25 mg)

• 11 à 20 kg : 1 comprimé pédiatrique par jour.
• 21 à 30 kg : 2 comprimés pédiatriques par jour.
• 31 à 40 kg : 3 comprimés pédiatriques par jour.
• Supérieur à 40 kg : 1 comprimé adulte par jour.

Traitement curatif chez l'adulte

4 comprimés adultes en une seule prise par jour pendant 3 jours consécutifs (soit 1 000 mg d'atovaquone + 400 mg de proguanil/jour), toujours avec un repas gras. La durée totale du traitement est donc de 3 jours.

Conseils de prise

Si des vomissements surviennent dans l'heure suivant la prise du comprimé, reprendre une dose complète dès que possible.

L'absorption de l'atovaquone étant fortement conditionnée par la prise alimentaire, associez systématiquement la prise à un repas ou à une collation riche en graisses (lait entier, yaourt, fromage, biscuits) pour maximiser l'efficacité préventive.

Contre-indications

• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 mL/min) : le proguanil est éliminé par voie rénale ; une accumulation peut survenir en cas d'insuffisance rénale sévère.
• Hypersensibilité à l'atovaquone, au proguanil ou à l'un des excipients.
• Prophylaxie du paludisme chez les enfants de moins de 11 kg : la sécurité et l'efficacité n'ont pas été établies dans cette tranche de poids.
• Traitement curatif chez les enfants de moins de 11 kg : absence de données suffisantes.

Effets Indésirables

L'atovaquone/proguanil est généralement bien toléré, avec un profil d'effets indésirables plus favorable que la méfloquine ou la doxycycline pour la prophylaxie :

Fréquents en traitement curatif (aux doses plus élevées)

• Céphalée
• Nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées
• Vertiges
• Rêves anormaux (beaucoup moins fréquents qu'avec la méfloquine)

Fréquents en prophylaxie (doses plus faibles)

• Céphalée
• Troubles digestifs modérés
• Insomnie légère

Peu fréquents mais à surveiller

• Éruption cutanée, photosensibilisation
• Élévation des transaminases (généralement transitoire)
• Anémie, neutropénie (rarement)

En cas de réaction allergique grave (urticaire généralisée, oedème de Quincke, difficultés respiratoires), appelez le 15 (SAMU) ou le 112 immédiatement.

Interactions Médicamenteuses

• Rifampicine et rifabutine : réduisent significativement les concentrations plasmatiques d'atovaquone (de 50 % environ). L'association est déconseillée.
• Métoclopramide : réduit la biodisponibilité de l'atovaquone de 50 %. Éviter l'association ou surveiller l'efficacité du traitement antipaludéen.
• Tétracycline : réduit les concentrations plasmatiques d'atovaquone d'environ 40 %. Surveiller si co-administration nécessaire.
• Anticoagulants oraux (warfarine, acénocoumarol) : l'association peut modifier l'effet anticoagulant. Surveiller l'INR.
• Indinavir : l'atovaquone peut augmenter les concentrations d'indinavir.
• Inhibiteurs du CYP2C19 : peuvent réduire la conversion du proguanil en cycloguanil (son métabolite actif), réduisant l'efficacité antiparasitaire de ce composant.

Populations Particulières

Grossesse

Les données sur l'utilisation d'atovaquone/proguanil pendant la grossesse sont limitées. Son utilisation pendant la grossesse n'est généralement pas recommandée en première intention, en particulier au premier trimestre.

La méfloquine (2ème et 3ème trimestres) ou la chloroquine (zones sensibles) peuvent être préférées selon les recommandations HCSP selon la zone visitée.

Discutez avec votre médecin bien avant le départ prévu.

Allaitement

L'atovaquone passe peu dans le lait maternel ; le proguanil y passe en petites quantités.

L'utilisation pendant l'allaitement n'est pas recommandée pour les nourrissons de moins de 11 kg.

Pour les nourrissons au-delà de ce poids, une décision au cas par cas est requise.

Insuffisance rénale

Contre-indiqué si la clairance de la créatinine est inférieure à 30 mL/min pour la prophylaxie. Pour les patients avec une insuffisance rénale légère à modérée (30-80 mL/min), une utilisation prudente avec surveillance est possible.

Surveillance

Pour la prophylaxie, aucun suivi biologique systématique n'est requis chez les voyageurs sains.

Un bilan hépatique et rénal peut être envisagé pour les séjours prolongés ou en cas de symptômes.

Le traitement curatif peut nécessiter un contrôle parasitologique (frottis sanguin et goutte épaisse) à J3 et J7 pour confirmer la guérison parasitologique.

En cas de fièvre persistante ou de réapparition de symptômes après traitement, consultez immédiatement un médecin ou les urgences les plus proches.

Conservation

Conserver à une température inférieure à 25°C, dans l'emballage d'origine, à l'abri de la chaleur, de la lumière et de l'humidité. Tenir hors de la portée des enfants.

Ne pas utiliser après la date de péremption. Rapporter les médicaments non utilisés en pharmacie (dispositif Cyclamed).

Alternatives Thérapeutiques

Pour la prophylaxie antipaludéenne, les alternatives validées par le HCSP en France incluent :

• Doxycycline (Doxypalu) : antibiotique utilisé en prophylaxie antipaludéenne (100 mg/jour). Prise 1 à 2 jours avant le départ, pendant le séjour et 4 semaines après le retour. Contre-indiquée pendant la grossesse et chez l'enfant de moins de 8 ans. Risque de photosensibilisation.
• Méfloquine (Lariam) : un comprimé par semaine, à débuter 10 jours avant le départ. Efficace mais avec des effets neuropsychiatriques potentiels (vertiges, troubles du sommeil, hallucinations). Nécessite une période d'essai avant le départ.
• Chloroquine (Nivaquine) : utilisable uniquement dans les rares zones où P. falciparum reste sensible (certaines îles, zones sans résistance). De moins en moins applicable en raison de la chloroquinorésistance mondiale.

Pour en savoir plus sur la protection antiparasitaire en voyage, consultez notre fiche Atovaquone/Proguanil sur Prescriptsy.

Questions Fréquemment Posées

Retrouvez ci-dessous les réponses aux questions les plus fréquentes sur la Malarone.

Références et Sources

• ANSM, RCP Malarone : ansm.sante.fr
• Santé Publique France, Recommandations sanitaires aux voyageurs 2024 : santepubliquefrance.fr
• Haut Conseil de la santé publique (HCSP), Recommandations antipaludéennes : hcsp.fr
• Vidal, Malarone : vidal.fr
• Ameli.fr, Voyages et prévention du paludisme : ameli.fr