Orlistat

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Introduction clinique : l'orlistat dans la prise en charge du surpoids et de l'obesite

L'orlistat est un medicament indique dans le traitement de l'obesite et du surpoids associe a des facteurs de risque.

En France, il est disponible sous deux formes : en prescription medicale (Xenical 120 mg) et en vente libre en pharmacie (Alli 60 mg).

Il appartient a la classe des inhibiteurs des lipases gastrointestinales et agit directement dans le tube digestif sans passer dans la circulation sanguine systemique, ce qui constitue l'une de ses caracteristiques pharmacologiques majeures.

En tant que medecin generaliste, je rencontre regulierement des patients qui souhaitent integrer un traitement medicamenteux dans leur parcours de perte de poids.

L'orlistat reste l'un des rares medicaments disponibles en France dans cette indication, et il merite une presentation rigoureuse afin que les patients comprennent a la fois ses benefices et ses limites reelles.

Ce medicament ne constitue pas une solution miracle. Il s'integre obligatoirement dans une demarche globale associant un regime hypocalorique, une activite physique reguliere et un suivi medical adapte.

Les essais cliniques ont montre une perte de poids supplementaire modeste par rapport au placebo, mais significative sur le plan clinique lorsque le traitement est bien conduit.

La prise en charge de l'obesite en France s'inscrit dans le cadre du parcours de soins coordonne par le medecin traitant.

L'Assurance Maladie ne rembourse pas l'orlistat, ce qui signifie que le cout du traitement reste entierement a la charge du patient.

Cette realite pratique influence les decisions therapeutiques et doit etre abordee franchement lors de la consultation.

Mecanisme d'action : inhibition des lipases gastrointestinales

L'orlistat exerce son action en inhibant de maniere specifique et irreversible les lipases gastrointestinales, en particulier la lipase pancreatique et la lipase gastrique.

Ces enzymes sont normalement responsables de l'hydrolyse des triglycerides alimentaires en acides gras libres et en monoglycerides, qui peuvent ensuite etre absorbes par la muqueuse intestinale.

En bloquant ces lipases, l'orlistat empeche la digestion d'environ 30 % des graisses ingrees.

Ces graisses non digrees transitent alors dans le tube digestif sous forme intacte et sont eliminces dans les selles.

C'est precisement ce mecanisme qui explique les effets secondaires digestifs caracteristiques du medicament, notamment les selles grasses et les urgences defecatoires.

Un point fondamental a comprendre : l'orlistat n'agit pas sur les glucides ni sur les proteines. Son effet est strictement limite aux lipides alimentaires.

Si un patient consomme un repas pauvre en graisses, l'effet du medicament sera negligeable.

A l'inverse, un repas tres riche en graisses provoquera des effets digestifs intenses, ce qui cree un mecanisme de conditionnement comportemental : le patient est naturellement incite a reduire sa consommation de graisses pour eviter ces effets desagreables.

La biodisponibilite systemique de l'orlistat est inferieure a 1 %.

Cette quasi-absence d'absorption systemique explique l'absence d'interactions medicamenteuses classiques et le profil de securite globalement favorable sur le plan cardiovasculaire et metabolique.

Cependant, cette caracteristique n'exclut pas tout risque, notamment en ce qui concerne l'absorption des vitamines liposolubles et de certains medicaments.

Indications therapeutiques et criteres de prescription

En France, l'orlistat est indique dans le traitement de l'obesite ou du surpoids, en association avec un regime moderement hypocalorique. Les criteres d'eligibilite varient selon la formulation :

• Xenical 120 mg (sur ordonnance) : indique chez les adultes presentant un indice de masse corporelle (IMC) superieur ou egal a 30 kg/m2, ou un IMC superieur ou egal a 28 kg/m2 en presence de facteurs de risque associes (diabete de type 2, hypertension arterielle, dyslipidemie, apnee du sommeil)
• Alli 60 mg (sans ordonnance) : indique chez les adultes en surpoids avec un IMC superieur ou egal a 28 kg/m2, en complement d'un regime hypocalorique legerement reduit en graisses

Il est important de souligner que l'orlistat est contre-indique chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans.

Aucune donnee suffisante ne justifie son utilisation dans ces populations, et les autorisations de mise sur le marche europeennes ne couvrent pas ces indications.

Dans la pratique clinique, je recommande une evaluation complete avant d'initier ce traitement : bilan biologique (bilan hepatique, glycemie, bilan lipidique), evaluation du mode de vie alimentaire, et identification des comorbidites eventuelle.

L'objectif est de s'assurer que le patient est bien candidat au traitement et qu'il n'existe pas de contre-indication.

Posologie et modalites d'administration

La posologie de l'orlistat est clairement etablie et doit etre respectee pour optimiser l'efficacite et minimiser les effets indesirables :

• Xenical 120 mg : une gelule de 120 mg prise lors de chaque repas principal contenant des graisses, soit trois fois par jour. La gelule peut etre prise pendant le repas ou jusqu'a une heure apres. Si un repas est saute ou ne contient pas de graisses, la prise peut etre omise.
• Alli 60 mg : une gelule de 60 mg lors de chaque repas principal, selon les memes modalites.

La duree du traitement est generalement limitee a 12 semaines pour l'Alli sans prescription.

Pour le Xenical, le traitement peut etre poursuivi si le patient a perdu au moins 5 % de son poids corporel initial apres 12 semaines.

Dans tous les cas, l'efficacite doit etre reevaluee regulierement.

L'ANSM recommande de ne pas depasser la dose de 120 mg par prise, meme avec la formulation sur ordonnance. Prendre plus que la dose prescrite n'augmente pas l'efficacite mais majore considerablement le risque d'effets indesirables digestifs.

Effets indesirables : nature et gestion pratique

Les effets indesirables de l'orlistat sont principalement d'ordre digestif et sont directement lies au mecanisme d'action du medicament. Ils sont particulierement marques en debut de traitement et lors de repas riches en graisses :

• Tres frequents (plus de 10 % des patients) : selles grasses ou huileuses, urgence defecatoire, augmentation de la frequence des selles, flatulences avec emission de selles, taches huileuses sur les sous-vetements
• Frequents (1 a 10 % des patients) : selles molles, incontinence fecale, douleurs abdominales, nausees, vomissements, hypoglycemie (chez les patients diabetiques)
• Rares mais graves : atteinte hepatique severe (hepatite, insuffisance hepatique dans de tres rares cas), lithiases oxaliques renales, reactions d'hypersensibilite

Concernant l'hepatotoxicite, l'ANSM a emis des mises en garde specifiques. Des cas d'insuffisance hepatique grave, parfois fatals, ont ete rapportes de maniere rare.

Les patients doivent etre informes des signes evocateurs d'une atteinte hepatique : jaunisse, douleur abdominale intense, urines foncees, fatigue intense.

En cas d'apparition de ces symptomes, le traitement doit etre immediatement interrompu et un avis medical urgent sollicite.

La carence en vitamines liposolubles (A, D, E, K) est un effet secondaire potentiel souvent sous-estime. L'orlistat reduisant l'absorption des graisses, il reduit egalement l'absorption de ces vitamines.

Il est generalement recommande de prendre un supplement multivitamine contenant ces vitamines liposolubles, de preference au coucher (soit 2 heures apres la derniere prise d'orlistat) ou le matin avant le premier repas.

Contre-indications absolues et relatives

Les contre-indications a l'utilisation de l'orlistat doivent etre systematiquement verifiees avant d'initier le traitement :

• Contre-indications absolues :
  • Syndrome de malabsorption chronique
  • Cholestase
  • Grossesse et allaitement
  • Hypersensibilite a l'orlistat ou a l'un des excipients
  • Age inferieur a 18 ans
• Situations necessitant une prudence particuliere :
  • Traitement par ciclosporine (interaction significative documentee)
  • Traitement anticoagulant par anti-vitamine K (risque de modification de l'INR)
  • Traitement par levothyroxine (risque de reduction de l'absorption)
  • Traitement par antiretroviraux pour le VIH
  • Antecedents de lithiase renale oxalique
  • Trouble du comportement alimentaire (anorexie, boulimie)

Interactions medicamenteuses

Malgre sa faible absorption systemique, l'orlistat est implique dans plusieurs interactions medicamenteuses cliniquement significatives, principalement par le biais de la reduction de l'absorption intestinale :

• Ciclosporine : interaction majeure. L'orlistat reduit significativement les concentrations plasmatiques de ciclosporine. La co-administration est deconseille. Si elle ne peut etre evitee, un monitoring etroit des niveaux de ciclosporine est obligatoire.
• Anti-vitamine K (warfarine, acenocoumarol, fluindione) : modification possible de l'INR par reduction de l'absorption de la vitamine K et modification possible des concentrations plasmatiques des anticoagulants. Surveillance renforcee de l'INR recommandee.
• Levothyroxine : reduction possible de l'absorption. Espacer les prises d'au moins 4 heures et surveiller la fonction thyroidienne.
• Antiepileptiques : reduction de l'absorption possible. Surveillance clinique et biologique renforcee.
• Amiodarone : des donnees suggerent une possible reduction des concentrations plasmatiques d'amiodarone.
• Medicaments antidiabetiques : du fait de la perte de poids induite, une adaptation des doses peut etre necessaire, notamment pour l'insuline et les sulfamides hypoglycemiants.

Orlistat pendant la grossesse et l'allaitement

L'orlistat est formellement contre-indique pendant la grossesse.

Les donnees disponibles sur l'utilisation chez la femme enceinte sont insuffisantes, mais la reduction de l'absorption des vitamines liposolubles est susceptible de compromettre le developpement foetal normal.

La vitamine D et la vitamine K notamment jouent des roles essentiels pendant la grossesse.

Pour les femmes en age de procrer traitees par orlistat, une contraception efficace est indispensable. En cas de grossesse decouverte durant le traitement, celui-ci doit etre immediatement arrete et un avis obstetrical recherche rapidement.

L'orlistat est egalement contre-indique pendant l'allaitement. On ignore si l'orlistat ou ses metabolites passent dans le lait maternel. Par principe de precaution, le traitement est deconseille.

Populations particulieres : personnes agees, insuffisants renaux et hepatiques

Chez les personnes agees de plus de 65 ans, les donnees disponibles sont limitees. Bien qu'il n'existe pas de contre-indication formelle liee a l'age, une prudence particuliere s'impose.

La denutrition proteino-energetique, frequente chez les personnes agees, constitue une contre-indication relative. Le rapport benefice-risque doit etre soigneusement evalue.

En cas d'insuffisance renale, l'orlistat ne necessite pas d'ajustement de dose, compte tenu de sa tres faible absorption systemique.

Cependant, des cas de lithiase renale oxalique ont ete rapportes, en lien avec l'augmentation de l'absorption intestinale des oxalates lorsque les graisses ne sont pas digrees.

Une hydratation adequate est recommandee.

Concernant l'insuffisance hepatique, la pharmacocinetique de l'orlistat n'est pas significativement modifiee. Toutefois, compte tenu du risque d'hepatotoxicite rare mais documente, une surveillance hepatique est recommandee chez les patients presentant des antecedents hepatiques.

Conseils pratiques pour optimiser le traitement

Pour que le traitement par orlistat soit le plus efficace possible et le mieux tolere, plusieurs conseils pratiques sont essentiels :

• Adapter l'apport en graisses : viser un apport en graisses d'environ 30 % de l'apport calorique total, soit environ 67 g de graisses pour un regime a 2000 kcal/jour. Repartir les graisses de maniere homogene entre les trois repas principaux.
• Supplementation en vitamines : prendre un complement multivitamine contenant les vitamines A, D, E et K, de preference le soir au coucher ou 2 heures avant la premiere prise d'orlistat.
• Hydratation : maintenir une hydratation suffisante (au moins 1,5 a 2 litres par jour) pour reduire le risque de lithiase renale oxalique.
• Gestion des effets digestifs : prevoir des sous-vetements de protection en debut de traitement, surtout lors des repas au restaurant ou des sorties. Porter des vetements sombres peut etre une strategie pratique temporaire.
• Activite physique : associer le traitement a une activite physique reguliere adaptee, au moins 150 minutes d'activite moderee par semaine selon les recommandations de la Haute Autorite de Sante (HAS).
• Suivi regulier : consulter le medecin traitant tous les 3 mois pour evaluer l'efficacite, la tolerance et la necessite de poursuivre le traitement.

Efficacite clinique : que peut-on attendre realistement ?

Les etudes cliniques ont montre qu'en moyenne, l'orlistat 120 mg permet une perte de poids supplementaire d'environ 2 a 3 kg par rapport au placebo sur 12 mois, en association avec un regime hypocalorique.

Cette donnee doit etre mise en perspective pour le patient.

L'etude XENDOS (XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects), publiee en 2004, a suivi 3305 patients obeses sur 4 ans.

Elle a montre que l'orlistat, associe a des modifications du mode de vie, reduisait le risque de developper un diabete de type 2 de 37 % par rapport au groupe placebo.

Cet effet preventif sur le diabete constitue un benefice clinique important au-dela de la simple perte de poids.

La reponse au traitement varie considerablement d'un individu a l'autre. Certains patients ne repondent pas ou peu au traitement.

Si aucune perte de poids significative (moins de 5 % du poids initial) n'est observee apres 12 semaines de traitement bien conduit, il est recommande d'arreter le traitement et d'envisager d'autres approches therapeutiques.

Conservation et conditionnement

L'orlistat doit etre conserve a temperature ambiante (ne pas depasser 25 degres Celsius), a l'abri de l'humidite et de la chaleur.

Il doit etre tenu hors de portee des enfants. Ne pas utiliser le medicament apres la date de peremption indiquee sur la boite.

Les gelules d'orlistat doivent etre conservees dans leur conditionnement d'origine jusqu'au moment de leur utilisation. En cas de voyages en pays chauds ou humides, des precautions particulieres de conservation peuvent etre necessaires.

Questions frequentes sur l'orlistat

L'orlistat est-il rembourse par l'Assurance Maladie en France ?

Non. En France, l'orlistat n'est pas pris en charge par l'Assurance Maladie, ni sous forme de Xenical sur ordonnance ni sous forme d'Alli en vente libre.

Le cout reste entierement a la charge du patient.

Cela doit etre clairement communique avant d'initier le traitement, afin que le patient puisse planifier le cout sur la duree envisagee.

Peut-on prendre l'orlistat sans consulter un medecin ?

L'Alli 60 mg est disponible sans ordonnance, mais cela ne signifie pas qu'il peut etre utilise sans reflexion.

Un entretien avec le pharmacien est obligatoire lors de la premiere dispensation.

Pour les patients presentant des pathologies chroniques (diabete, maladies cardiaques, traitement anticoagulant), une consultation medicale prealable reste fortement recommandee. Le Xenical 120 mg necessite obligatoirement une ordonnance.

L'orlistat peut-il provoquer une dependance ?

Non. L'orlistat n'est pas un medicament psychoactif et ne cree pas de dependance physique ou psychologique.

Cependant, certains patients peuvent developper une dependance psychologique au traitement s'ils ont du mal a maintenir leurs habitudes alimentaires sans l'aide du medicament.

Un accompagnement psychologique peut etre benefique dans ce contexte.

Que se passe-t-il si l'on oublie une prise ?

En cas d'oubli d'une prise lors d'un repas, il est conseille d'attendre le repas suivant et de ne pas doubler la dose.

Si le repas oublie etait pauvre en graisses, l'oubli est peu consequent. En aucun cas il ne faut prendre deux gelules lors du repas suivant pour compenser.

L'orlistat est-il efficace chez les patients diabetiques ?

Oui, et particulierement. La perte de poids induite par l'orlistat ameliore le controle glycemique chez les patients atteints de diabete de type 2.

Des etudes ont montre une reduction de l'HbA1c et une amelioration de la sensibilite a l'insuline.

Cependant, un suivi glycemique rapproche est necessaire car la perte de poids peut necessiter une adaptation des doses d'hypoglycemiants et un risque d'hypoglycemie existe.

Peut-on prendre l'orlistat avec du sport ?

Oui, et c'est meme vivement recommande. L'association de l'orlistat avec une activite physique reguliere et un regime hypocalorique constitue la strategie optimale.

L'activite physique amplifie la perte de poids, ameliore la composition corporelle (preservation de la masse musculaire), et apporte des benefices cardiovasculaires independants de la perte de poids.

Les effets digestifs disparaissent-ils avec le temps ?

En grande majorite, oui.

Les effets digestifs sont plus intenses en debut de traitement et s'attenuent progressivement a mesure que le patient adapte son alimentation et reduit sa consommation de graisses.

Si les effets digestifs restent intenses et invalidants apres plusieurs semaines, cela peut indiquer un apport en graisses trop eleve ou une intolevance individuelle au medicament.

Sources et references

• Agence nationale de securite du medicament et des produits de sante (ANSM). Orlistat : lettre aux professionnels de sante concernant les risques hepatiques. ansm.sante.fr
• Haute Autorite de Sante (HAS). Recommandations de bonne pratique : surpoids et obesite de l'adulte. has.sante.fr
• Torgerson JS, Hauptman J, Boldrin MN, Sjostrom L. XENical in the prevention of Diabetes in Obese Subjects (XENDOS) study. Diabetes Care. 2004;27(1):155-61.
• Vidal.fr. Monographie Xenical (orlistat 120 mg). vidal.fr
• European Medicines Agency (EMA). Xenical : EPAR, Product Information. ema.europa.eu
• Padwal RS, Majumdar SR. Drug treatments for obesity: orlistat, sibutramine, and rimonabant. Lancet. 2007;369(9555):71-77.