Mounjaro

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Mounjaro (tirzepatide) est un medicament injectable innovant de la classe des agonistes doubles GIP/GLP-1 (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide / Glucagon-Like Peptide-1), developpe par Eli Lilly.

Approuve par l'EMA en septembre 2022 et disponible en France sur prescription medicale avec une AMM pour le diabete de type 2, Mounjaro represente une avancee therapeutique majeure dans la gestion glycemique et le controle du poids chez les patients diabetiques de type 2 insuffisamment controles par les traitements oraux.

La particularite de Mounjaro par rapport aux agonistes GLP-1 monoagonistes (semaglutide, liraglutide) reside dans sa double action sur les recepteurs GIP et GLP-1.

Cette approche duale amplifie les effets benefiques sur la secretion d'insuline glucose-dependante, la suppression du glucagon, le ralentissement de la vidange gastrique et la reduction de l'appetit.

Les resultats des essais cliniques SURPASS ont montre des reductions de l'HbA1c et du poids corporel superieures a celles de comparateurs actifs (semaglutide, insuline degludec, dulaglutide).

En France, Mounjaro est prescrit par les endocrinologues, les diabetologues et les medecins generalistes formes a la prise en charge du diabete de type 2.

L'Assurance Maladie a restreint initialement le remboursement selon des criteres specifiques, il est important de verifier l'eligibilite au remboursement avec votre medecin traitant ou specialiste.

Le tirzepatide est egalement etudie dans l'obesite sans diabete (programme SURMOUNT), une indication potentiellement future en France.

Introduction clinique, Mounjaro et la revolution GIP/GLP-1 dans le diabete de type 2

Le diabete de type 2 affecte plus de 3,5 millions de personnes en France, avec une prevalence en hausse constante liee au vieillissement de la population et aux modes de vie sedentaires.

Sa gestion therapeutique a considerablement evolue ces dix dernieres annees avec l'arrivee des inhibiteurs de DPP-4, des inhibiteurs de SGLT-2 et des agonistes GLP-1.

Mounjaro represente la prochaine etape de cette evolution : un agoniste double GIP/GLP-1 offrant des performances glycemiques et pondérales inedites dans les essais cliniques.

La pertinence clinique du double agonisme GIP/GLP-1 s'explique par les roles complementaires de ces deux incretines :

• GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1) : Inhibe la secretion de glucagon, stimule la secretion d'insuline glucose-dependante, ralentit la vidange gastrique, induit la satiet, reduit l'appetit. Cibles therapeutiques etablies (liraglutide, semaglutide, dulaglutide).
• GIP (Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide) : Stimule la secretion d'insuline glucose-dependante, peut potentialiser les effets du GLP-1 sur le tissu adipeux (favorise la lipolyse), peut contribuer a la reduction du depot de graisse ectopique (foie, muscles). Historiquement sous-exploite therapeutiquement car les patients diabetiques T2 avaient une resistante au GIP.

L'hypothese etait que l'ajout d'un agoniste GIP a un agoniste GLP-1 pourrait amplifier les benefices.

Les essais SURPASS ont valide cette hypothese : tirzepatide 15 mg a montre une reduction d'HbA1c superieure a 2% et une reduction du poids superieure a 20% dans certaines etudes de la phase 3.

Mecanisme d'action de Mounjaro (tirzepatide)

Le tirzepatide est une molecule peptidique de synthese (acide amine unique) qui se lie avec une haute affinite aux recepteurs GIP et GLP-1, deux recepteurs couples aux proteines G (GPCRs) couples a la voie de l'adenylate cyclase (AMPc).

Cette double activation engendre :

• Secretion d'insuline potentialisee : Effet additif ou synergique de l'activation GIP + GLP-1 sur les cellules beta pancreatiques. La secretion est strictement glucose-dependante, ce qui limite considerablement le risque d'hypoglycemie.
• Suppression du glucagon : Principalement via le recepteur GLP-1, avec contribution possible du GIP. Reduction du glucagon postprandial et a jeun.
• Ralentissement de la vidange gastrique : Effet GLP-1 predominant. Contribue a la reduction des pics glycemiques postprandiaux et a la satiete.
• Reduction de l'appetit et de l'apport calorique : Via des effets centraux (hypothalamus) et peripheriques sur le rassasiement. Contribution majeure a la perte de poids observee.
• Effets metaboliques adipeux : Le GIP active les adipocytes et peut favoriser la redistribution des graisses et la lipolyse, contribuant a la reduction de la graisse viscerale.

Pharmacocinetique : demi-vie d'elimination de 5 jours, permettant une administration hebdomadaire. Liaison aux albumines plasmatiques. Metabolisme par proteases et beta-oxydation des acides gras (liaison acide gras C18).

Indications therapeutiques de Mounjaro en France

Mounjaro est indique en France (AMM europeenne EMA) pour :

• Traitement du diabete de type 2 de l'adulte : En monotherapie quand la metformine est contre-indiquee ou mal toleree, ou en association avec d'autres medicaments antidiabetiques (metformine, inhibiteurs SGLT-2, insuline), chez des patients dont la glycemie est insuffisamment controlee.

L'indication dans l'obesite sans diabete (programm e SURMOUNT) est en cours d'evaluation en Europe, Mounjaro n'a pas encore l'AMM pour cette indication en France a la date de redaction.

Posologie de Mounjaro

Mounjaro est administre par injection sous-cutanee (SC) une fois par semaine. La posologie est progressivement augmentee pour ameliorer la tolerabilite digestive :

La dose de 5 mg est la dose therapeutique minimale effective. Les doses superieures (7,5, 10 et 15 mg) permettent des benefices glycemiques et pondéraux additionn els.

L'augmentation de dose est effectuee selon la tolerance digestive et les objectifs therapeutiques, en accord avec le medecin.

Technique d'injection de Mounjaro

Mounjaro est disponible en stylo auto-injecteur pre-rempli (KwikPen) pour injection sous-cutanee. Les sites d'injection recommandes sont :

• Abdomen (au moins 5 cm du nombril)
• Cuisse (face avant externe)
• Face posterieure du bras (moins pratique en auto-injection)

Il est recommande de faire pivoter les sites d'injection a chaque dose pour eviter les lipodystrophies.

L'injection peut etre realisee n'importe quel jour de la semaine, a condition de respecter un intervalle d'au moins 3 jours entre deux injections si un changement de jour est necessaire.

Mounjaro peut etre injecte avec ou sans repas, et a n'importe quel moment de la journee.

Effets indesirables de Mounjaro

Les essais cliniques SURPASS ont etabli le profil de tolerabilite de Mounjaro :

• Tres frequents (>10%) : Nausees (17-22%), diarrhee (13-17%), vomissements (6-10%), constipation (6-11%). Ces effets sont dose-dependants, predominant lors des augmentations de dose et s'attenuant generalement avec le temps. L'escalade posologique progressive est concue pour les minimiser.
• Frequents (1-10%) : Douleur abdominale, dyspepsie, reflux gastro-oesophagien, reducti on de l'appetit (effet recherche), fatigue, lipodystrophie au site d'injection (rare), reactions locales au site d'injection (rougeur, prurit).
• Peu frequents (0,1-1%) : Tachycardie, augmentation de la frequence cardiaque, alopecie (chute de cheveux temporaire, generalement liee a la perte de poids rapide plutot qu'au medicament directement).
• Rares mais graves : Pancreatite aigue, cholecystite ou lithiase biliaire (associe a la perte de poids), ileus paralytique, reactions d'hypersensibilite severes.

Contre-indications a Mounjaro

• Hypersensibilite au tirzepatide ou a l'un des excipients
• Antecedents personnels ou familiaux de carcinome medullaire de la thyroide (CMT) ou de neoplasie endocrinienne multiple de type 2 (NEM2), contre-indication basee sur des donnees animales, non confirmees chez l'homme mais precaution par analogie avec les agonistes GLP-1
• Diabete de type 1 (non indique)
• Acidocetose diabetique
• Grossesse (voir section specifique)

Interactions medicamenteuses avec Mounjaro

Le ralentissement de la vidange gastrique induit par Mounjaro peut modifier l'absorption de certains medicaments oraux :

• Medicaments a marge therapeutique etroite : Warfarine, digoxine, antiepileptiques, immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine), surveiller les concentrations et adapter les doses si necessaire lors de l'initiation ou l'augmentation de Mounjaro.
• Contraceptifs oraux : L'absorption peut etre modifiee. Pour les femmes souhaitant une contraception orale, envisager une methode contraceptive de secours ou passer a une contraception non orale (implant, DIU) pendant la periode d'initiation et d'augmentation de dose (environ 4 semaines par palier de dose).
• Insuline et sulfamides hypoglycemiants : L'association augmente le risque d'hypoglycemie. Reduire la dose d'insuline ou de sulfamide lors de l'initiation de Mounjaro. L'autosurveillance glycemique est essentielle.

Grossesse, allaitement et Mounjaro

Mounjaro est contre-indique pendant la grossesse. Les donnees animales montrent des effets fetotoxiques a des doses tres superieures aux doses cliniques, avec un risque terat ogene non exclu.

Les femmes en age de procreer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Mounjaro.

En raison de la demi-vie prolongee du tirzepatide (environ 5 jours), il est recommande d'arreter Mounjaro au moins un mois avant une grossesse plannifiee.

Si une grossesse est decouverte pendant le traitement, arreter immediatement Mounjaro et consulter le gynecologueobstetricien.

Il est inconnu si le tirzepatide passe dans le lait maternel humain. Par precaution, Mounjaro est contre-indique pendant l'allaitement.

Conservation de Mounjaro

Mounjaro doit etre conserve au refrigerateur (entre 2 et 8 degres Celsius). Ne pas congeler et ne pas utiliser si le medicament a ete congele.

Le stylo peut etre conserve a temperature ambiante (jusqu'a 30 degres Celsius) pendant une duree maximale de 21 jours. Proteger de la lumiere, conserver dans la boite d'origine.

Ne pas stocker pres d'une source de chaleur. Jeter le stylo 21 jours apres la premiere sortie du refrigerateur, meme si le medicament n'est pas entierement utilise.

Eliminer les stylos uses dans un conteneur a aiguilles (DASRI) conformement aux recommandations locales.

Surveillance medicale sous Mounjaro

Le suivi recommande comprend :

• HbA1c tous les 3 mois pour evaluer le controle glycemique et ajuster la posologie.
• Surveiller la glycemie par autosurveillance si association avec insuline ou sulfamides.
• Bilan hepatique et renal periodique.
• Echographie vesiculaire en cas de symptomes evocateurs de lithiase biliaire (douleur de l'hypocondre droit post-prandiale).
• Surveillance de la frequence cardiaque (augmentation modeste de la FC documentee dans les essais).
• Evaluer la perte de poids et adapter les antidiabetiques concomitants si controle glycemique trop serré.

Resultats cliniques des essais SURPASS

Le programme SURPASS (SURPASS 1-5, SURPASS-CVOT) a compare le tirzepatide a plusieurs traitements de reference :

• SURPASS-2 (vs semaglutide 1 mg) : Tirzepatide 15 mg reduit l'HbA1c de 2,3% vs 1,86% pour semaglutide 1 mg (p < 0,001); perte de poids 12,4 kg vs 6,2 kg.
• SURPASS-3 (vs insuline degludec) : Superieur pour la reduction d'HbA1c et du poids pour les trois doses de tirzepatide; moins d'hypoglycemies.
• SURPASS-4 (patients a haut risque cardiovasculaire) : Non-inferiorite cardiovasculaire etablie; superieur a l'insuline glargine pour l'HbA1c et le poids.

Questions frequentes sur Mounjaro

Mounjaro fait-il maigrir chez les personnes non diabetiques ?

Les essais SURMOUNT (tirzepatide dans l'obesite sans diabete de type 2) ont montre des reductions du poids corporel remarquables, superieures a 20% dans certains sous-groupes avec la dose de 15 mg.

Ces resultats positifs ont conduit a des demandes d'AMM dans l'obesite en dehors du diabete.

Cependant, a la date de redaction de ce contenu, l'AMM de Mounjaro en France est limitee au diabete de type 2.

L'utilisation hors AMM dans l'obesite sans diabete ne beneficie pas du remboursement et necessite une discussion approfondie avec le medecin specialiste.

Quelle est la difference entre Mounjaro et Ozempic (semaglutide) ?

Ozempic (semaglutide) est un agoniste monoagoniste GLP-1, tandis que Mounjaro (tirzepatide) est un double agoniste GIP/GLP-1.

Les etudes tete-a-tete (SURPASS-2) ont montre la superiorite du tirzepatide sur le semaglutide 1 mg pour la reduction de l'HbA1c et du poids, avec une tolerance comparable sur le plan des effets digestifs.

La comparaison directe avec le semaglutide 2 mg (Ozempic 2 mg) n'est pas disponible dans les essais cliniques publiees.

Les deux medicaments sont injectes une fois par semaine et ont des modes d'action partiellement similaires (agonisme GLP-1) mais Mounjaro ajoute l'agonisme GIP, ce qui explique probablement sa superiorite clinique observee.

Mounjaro est-il rembourse en France ?

Le remboursement de Mounjaro par l'Assurance Maladie en France est soumis a des criteres specifiques definis lors de la negociation de prix et remboursement avec le CEPS (Comite Economique des Produits de Sante).

En general, les agonistes GLP-1 et assimiles sont remboursables pour les patients diabetiques de type 2 insuffisamment controles par la metformine seule ou en association, selon des paliers de traitement.

Votre medecin traitant ou endocrinologue peut determiner votre eligibilite au remboursement.

Le prix de Mounjaro en France est significatif (plusieurs centaines d'euros par mois); le remboursement par l'Assurance Maladie, si applicable, reduit considerablement le reste a charge.

Puis-je conduire sous Mounjaro ?

Mounjaro en lui-meme n'affecte pas la capacite a conduire ou a utiliser des machines.

Cependant, si Mounjaro est associe a de l'insuline ou des sulfamides hypoglycemiants, le risque d'hypoglycemie peut impacter la securite routiere.

Respectez les recommandations de l'ANSM sur la conduite en cas de diabete traite : autosurveillance glycemique avant de conduire, ne pas conduire en cas de glycemie inferieure a 0,70 g/L, avoir toujours du sucre a disposition dans le vehicule.

Combien de temps faut-il pour voir des resultats avec Mounjaro ?

Les benefices glycemiques de Mounjaro se manifestent rapidement, avec une reduction de la glycemie observable des les premieres semaines de traitement.

L'effet maximal sur l'HbA1c est atteint apres 12 a 20 semaines (3 a 5 mois) de traitement a la dose therapeutique maintenue.

La perte de poids est progressive : les patients perdent generalement 4 a 6 kg dans les 3 premiers mois, puis continuent a perdre du poids sur 12 a 18 mois si le traitement est maintenu.

La dose de 2,5 mg initiale est une dose d'adaptation sans effet therapeutique majeur, les benefices s'accentuent avec l'augmentation progressive de la dose.

Que faire si je rate une injection de Mounjaro ?

Si la dose hebdomadaire de Mounjaro a ete oubliee et que moins de 4 jours (96 heures) se sont ecoules depuis le jour habituel d'injection, realiser l'injection oubliee des que possible.

Si 5 jours ou plus se sont ecoules, ne pas realiser l'injection oubliee et reprendre la dose suivante au jour habituel de la semaine prochaine.

En aucun cas, doubler la dose pour rattraper une injection oubliee.

Sources et references

• ANSM. Mounjaro (tirzepatide), informations de prescription. ansm.sante.fr
• Haute Autorite de Sante (HAS). Avis de la Commission de la transparence, Mounjaro. has-sante.fr
• Vidal. Monographie Mounjaro. vidal.fr
• Frias JP et al. Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes. NEJM. 2021. (SURPASS-2).
• Ludvik B et al. Tirzepatide versus Insulin Degludec in Type 2 Diabetes (SURPASS-3). NEJM. 2021.
• European Medicines Agency (EMA). Mounjaro, EPAR. 2022.
• Societe Francophone du Diabete (SFD). Recommandations pour la prise en charge du diabete de type 2. 2023.