Périndopril

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Introduction clinique : le perindopril dans la prise en charge de l'hypertension et des pathologies cardiovasculaires

Le perindopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC), largement utilise en France dans le traitement de l'hypertension arterielle, de l'insuffisance cardiaque et dans la prevention des evenements cardiovasculaires chez les patients coronariens.

C'est l'un des medicaments antihypertenseurs les plus prescrits en France, disponible sous forme generique et sous la marque Coversyl.

Il peut egalement etre associe a l'amlodipine (Coveram) ou a l'indapamide (Bipreterax) dans des formulations en association fixe.

En tant que medecin generaliste, le perindopril occupe une place centrale dans ma pratique quotidienne.

L'hypertension arterielle (HTA) est une des pathologies les plus frequentes en France, touchant pres d'un adulte sur trois.

Elle constitue l'un des principaux facteurs de risque cardiovasculaire et renale.

Une prise en charge efficace de l'HTA est essentielle pour reduire le risque d'infarctus du myocarde, d'accident vasculaire cerebral, d'insuffisance cardiaque et d'insuffisance renale chronique.

Les IEC comme le perindopril sont recommandes en premiere ligne dans plusieurs situations cliniques : HTA avec microalbuminurie ou proteinurie, HTA avec diabete, insuffisance cardiaque a fraction d'ejection reduite, post-infarctus du myocarde, et maladie renale chronique.

Leur double action antihypertensive et nephroprotectrice en fait des medicaments particulierement precieux chez les patients presentant des comorbidites renales ou diabetiques.

En France, le perindopril est rembourse par l'Assurance Maladie dans ses indications validees, avec un taux de remboursement de 65 %.

Les formes generiques, beaucoup moins cheres, sont disponibles et encouragees dans le cadre des politiques de maitrise des depenses de sante.

Le suivi des patients sous perindopril est assure par le medecin traitant, en lien avec les specialistes cardiologues et nephrologies selon les besoins.

Mecanisme d'action : inhibition de l'enzyme de conversion de l'angiotensine

Le perindopril est une prodrogue administree par voie orale, hydrolyse dans le foie et la paroi intestinale en son metabolite actif, le perindoprilate.

Ce metabolite inhibe de maniere competitive l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), une metalloprotease zinc-dependante qui catalyse deux reactions majeures :

• Conversion de l'angiotensine I en angiotensine II : en bloquant cette conversion, le perindoprilate empeche la formation d'angiotensine II, un puissant vasoconstricteur. La reduction de l'angiotensine II entraine une vasodilatation arterielle et veineuse, une reduction de la resistance peripherique et une baisse de la pression arterielle.
• Degradation de la bradykinine : l'ECA est egalement responsable de la degradation de la bradykinine. En inhibant l'ECA, le perindopril entraine une accumulation de bradykinine, qui a des effets vasodilatateurs et potentialise l'effet antihypertenseur. C'est cette accumulation de bradykinine qui est responsable de la toux seche caracteristique des IEC.

Les effets hemodynamiques du perindopril comprennent : reduction de la pre et post-charge cardiaque, diminution du travail cardiaque, prevention du remodelage ventriculaire gauche, et reduction de la microalbuminurie par diminution de la pression intraglomerulaire.

Ces effets expliquent ses indications multiples au-dela de la simple reduction de la pression arterielle.

Le perindoprilate presente une liaison elevee aux tissus, en particulier au niveau cardiaque et vasculaire, ce qui lui confere une action prolongee et reguliere permettant une administration en une prise quotidienne unique.

Sa demi-vie d'elimination est d'environ 10 heures pour le perindoprilate actif, mais l'action antihypertensive dure 24 heures.

Indications therapeutiques en France

Le perindopril est indique dans les situations suivantes :

• Hypertension arterielle essentielle : en monotherapie ou en association avec d'autres antihypertenseurs
• Insuffisance cardiaque chronique a fraction d'ejection reduite (ICFEr) : en complement du traitement standard (avec les beta-bloquants, les diuretiques et les antagonistes des recepteurs aux mineralocorticoides)
• Prevention des evenements cardiovasculaires chez les patients coronariens stables : reduction du risque d'infarctus du myocarde fatal et non fatal, d'AVC et de mort cardiovasculaire
• Nephropathie diabetique : reduction de la progression de l'albuminurie et preservation de la fonction renale chez les patients diabetiques de type 1 et de type 2 avec proteinurie

Posologie et modalites d'administration

Le perindopril est disponible sous forme de sel d'arginine (Coversyl) et de sel d'erbumins dans les formulations generiques. Les equivalences de doses entre les deux sels doivent etre verifiees lors des changements de traitement. La posologie varie selon l'indication :

• Hypertension arterielle : 5 mg par jour en une prise le matin a jeun, pouvant etre augmente a 10 mg par jour apres 4 semaines si la reponse est insuffisante. Dose maximale : 10 mg par jour.
• Insuffisance cardiaque : dose initiale de 2,5 mg par jour (prudence chez les patients sous diuretiques ou dehydrates), augmentee progressivement selon la tolerance a 5 mg puis 10 mg par jour.
• Prevention cardiovasculaire post-coronarien : 5 a 10 mg par jour en une seule prise.
• Insuffisance renale : adaptation de la dose selon le debit de filtration glomerulaire (voir section populations particulieres).

Le perindopril doit etre pris le matin, de preference a jeun, pour optimiser son absorption.

Le repas peut reduire la biodisponibilite du perindoprilate d'environ 35 %, mais cet effet ne semble pas avoir de consequence clinique significative sur l'effet antihypertenseur en pratique.

Benefices cardiovasculaires et renoprotecteurs : donnees d'etudes

Les benefices du perindopril dans la prevention cardiovasculaire sont etayes par des essais cliniques de reference :

• Etude EUROPA (2003) : 12218 patients coronariens stables sans insuffisance cardiaque. Le perindopril 8 mg par jour a reduit le risque d'evenements cardiovasculaires majeurs (mort cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, arret cardiaque ressuscite) de 20 % par rapport au placebo sur 4,2 ans de suivi.
• Etude PROGRESS (2001) : 6105 patients avec antecedent d'AVC ou d'AIT. L'association perindopril plus indapamide a reduit le risque de recidive d'AVC de 43 % et le risque d'AVC hemorragique de 50 % par rapport au placebo.
• Etude ADVANCE (2007) : 11140 patients diabetiques de type 2. L'association perindopril plus indapamide a reduit la mortalite totale de 14 %, la mortalite cardiovasculaire de 18 %, et les evenements renaux majeurs de 21 %.

Ces resultats font du perindopril un medicament evidence-based de premier plan dans la prevention cardiovasculaire, dont la valeur ajoutee va bien au-dela du simple controle tensionnel.

Effets indesirables du perindopril

• Tres frequents (plus de 10 %) : toux seche (touche 10 a 20 % des patients traites par IEC, consequence directe de l'accumulation de bradykinine). C'est la principale cause d'arret du traitement. Elle disparait a l'arret du medicament et necessite souvent de passer aux antagonistes des recepteurs de l'angiotensine II (ARA II, sartans).
• Frequents (1 a 10 %) : cephalees, sensations vertigineuses, hypotension (surtout en debut de traitement, chez les patients dehydrates ou sous diuretiques), nausees, troubles digestifs, eruptions cutanees, hyperkalimie, augmentation moderee de la creatininemie.
• Rares mais graves :
  • Angiooedeme : gonflement rapide du visage, des levres, de la langue, du pharynx et/ou du larynx. Peut mettre la vie en danger en cas d'atteinte des voies aeriennes superieures. Appeler le 15 (SAMU) immediatement. L'IEC doit etre definitivement arrete.
  • Insuffisance renale aigue : surtout chez les patients a risque (stenose bilaterale des arteres renales, insuffisance cardiaque severe, deshydratation). Surveillance de la fonction renale en debut de traitement.
  • Hyperkaliemie severe : risque augmente chez les patients presentant une insuffisance renale, un diabete, et/ou en association avec des medicaments hyperkaliemiants (diuretiques epargneurs de potassium, sels de potassium, AINS).
  • Neutropenie/agranulocytose : exceptionnelle, principalement chez les patients immunodeprimes ou avec insuffisance renale severe et maladie du collagene concomitante.

Contre-indications

• Hypersensibilite au perindopril, a tout autre IEC, ou aux excipients
• Antecedent d'angiooedeme herediteire ou idiopathique
• Antecedent d'angiooedeme sous IEC
• Grossesse (deuxieme et troisieme trimestres : contre-indication absolue)
• Co-administration avec l'aliskirene chez les patients diabetiques ou les patients avec insuffisance renale (DFG inferieur a 60 ml/min)
• Co-administration avec le sacubitril/valsartan (Entresto) : delai de 36 heures minimum entre les deux traitements en raison du risque d'angiooedeme

Interactions medicamenteuses

• Diuretiques hyperkaliemiants (spironolactone, eplerenone, amiloride) et sels de potassium : risque d'hyperkaliemie severe, parfois fatale. Surveillance reguliere de la kaliemie obligatoire.
• AINS (ibuprofene, diclofenac, etc.) : reduction de l'effet antihypertenseur et risque accru d'insuffisance renale aigue, notamment chez les patients ages ou dehydrates. Eviter l'association, ou surveiller etroitement la fonction renale et la tension arterielle.
• Lithium : augmentation des concentrations plasmatiques de lithium par reduction de son excretion renale. Risque de toxicite du lithium. Surveillance de la lithemie requise.
• Antidiabetiques (insuline, hypoglycemiants oraux) : potentialisation de l'effet hypoglycemiant. Surveillance glycemique renforcee, surtout en debut de traitement.
• Aliskirene : double blocage du systeme renine-angiotensine contre-indique dans le diabete et l'insuffisance renale (risque d'hypotension, d'hyperkaliemie et d'insuffisance renale).
• Sacubitril/valsartan (Entresto) : risque augmente d'angiooedeme. Respecter un delai de 36 heures entre l'arret du perindopril et l'initiation de l'Entresto.

Perindopril pendant la grossesse et l'allaitement

L'utilisation des IEC, y compris le perindopril, est formellement contre-indiquee aux deuxieme et troisieme trimestres de la grossesse.

L'exposition aux IEC durant ces periodes peut provoquer une fetotoxicite grave : oligoamnios, hypoplasie pulmonaire, retard de croissance intra-uterin, deformation des membres, hypocalvaria (anomalie du crane) et mort neonatale ou in utero.

Ces risques sont graves et documentés.

Au premier trimestre, l'exposition aux IEC n'est pas une contre-indication formelle mais est deconseilllee. Des anomalies cardiovasculaires et renales ont ete suggerees dans certaines etudes.

Si une grossesse est decouverte chez une femme traitee par perindopril, le medicament doit etre immediatement arrete et une surveillance echographique foetale detaillee doit etre realisee (notamment echographie renale et mesure de la quantite de liquide amniotique).

Pour les femmes en age de procreer hypertendues, une contraception efficace est indispensable sous traitement par IEC. En cas de projet de grossesse, discuter en amont d'une alternative therapeutique compatible avec la grossesse (methyidopa, labetalol, nifedipine, selon l'indication).

Le perindopril est deconseille pendant l'allaitement. Les donnees sont insuffisantes pour conclure sur l'innocuite pour le nourrisson.

Populations particulieres

• Insuffisance renale : la posologie doit etre adaptee au debit de filtration glomerulaire (DFG) : DFG 30-60 ml/min : 5 mg/jour maximum ; DFG 15-30 ml/min : 2,5 mg/jour ; DFG inferieur a 15 ml/min : le perindopril n'est pas recommande (la dialyse constitue une exception, avec une dose apres chaque seance).
• Personnes agees : commencer a la dose minimale (2,5 mg) en raison du risque accru d'hypotension. La posologie peut etre augmentee progressivement en fonction de la tolerance et de la reponse tensionnelle.
• Insuffisance hepatique : pas d'ajustement necessaire pour l'insuffisance hepatique legere a moderee. Prudence en cas d'insuffisance hepatique severe.

Surveillance sous perindopril

Un suivi biologique regulier est necessaire chez les patients traites par perindopril :

• Fonction renale (creatininemie, DFG) et kaliemie : avant traitement, a 1 mois, puis tous les 3 a 6 mois
• Tension arterielle : a chaque consultation, avec adaptation posologique si necessaire
• Bilan metabolique annuel complet (sodium, potassium, uree, creatinine, albuminurie)

Conservation

Le perindopril doit etre conserve a temperature ambiante (en dessous de 25 degres Celsius pour le sel d'erbumins, en dessous de 30 degres Celsius pour le sel d'arginine), a l'abri de l'humidite et de la chaleur, dans son emballage d'origine.

Tenir hors de portee des enfants.

Questions frequentes sur le perindopril

Pourquoi ai-je une toux depuis que je prends du perindopril ?

La toux seche et persistante est un effet indesirable frequent des IEC, observe chez 10 a 20 % des patients.

Elle est due a l'accumulation de bradykinine (qui n'est plus degradee par l'ECA) dans les voies respiratoires. Cette toux disparait generalement dans les semaines suivant l'arret du traitement.

Si la toux est invalidante, une alternative therapeutique (sartan/ARA II) sera discutee avec le medecin. Ne pas arreter le traitement sans avis medical.

Le perindopril protege-t-il les reins ?

Oui. Le perindopril a un effet nephroprotecteur documente, en particulier chez les patients diabetiques.

Il reduit la pression intraglomerulaire, diminue l'albuminurie et ralentit la progression de la nephropathie diabetique.

C'est pourquoi les IEC sont recommandes en priorite chez les patients hypertendus avec microalbuminurie ou proteinurie, independamment du type de diabete.

Puis-je prendre de l'ibuprofene si je suis sous perindopril ?

L'ibuprofene et les autres AINS sont deconseilles chez les patients traites par IEC.

Leur association peut reduire l'effet antihypertenseur et augmenter le risque d'insuffisance renale aigue, surtout en cas de deshydratation ou chez les personnes agees.

En cas de douleur ou de fievre, le paracetamol est preferable. Consultez votre medecin avant de prendre tout AINS.

Mon medecin a demarre le perindopril a tres petite dose, est-ce normal ?

Oui, tout a fait. Les IEC peuvent provoquer une hypotension de premiere dose, en particulier chez les patients sous diuretiques, dehydrates, ou presentant une insuffisance cardiaque.

Commencer a petite dose (2,5 mg) et augmenter progressivement permet d'eviter des episodes d'hypotension symptomatique (vertiges, malaise).

L'objectif est d'atteindre la dose optimale (5 a 10 mg) progressivement et en toute securite.

Le perindopril peut-il etre pris en association avec un calcium-bloquant ?

Oui, et c'est meme une combinaison recommandee par les societes savantes de cardiologie et d'hypertension (Societe francaise d'hypertension arterielle, ESC).

L'association perindopril plus amlodipine (disponible sous forme de specialite fixe Coveram) est une des bitherapies antihypertensives les plus efficaces et les mieux tolerees, avec un benefice cardiovasculaire documente dans l'etude ASCOT-BPLA.

Que faire si j'oublie de prendre mon comprime du matin ?

Si l'oubli est rappele le meme jour, prendre le comprime des que possible.

Si l'oubli n'est rappele que le lendemain (jour de la prise suivante), ne pas doubler la dose et reprendre le traitement normalement.

En cas d'oublis repetes, envisager d'associer la prise quotidienne a un evenement fixe (brossage des dents, cafe du matin) ou utiliser un pilulier.

Sources et references

• ANSM. Perindopril : resume des caracteristiques du produit. ansm.sante.fr
• HAS. Recommandations pour la prise en charge de l'hypertension arterielle de l'adulte. has.sante.fr
• Fox KM et al. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet. 2003;362(9386):782-788.
• PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of a perindopril-based blood-pressure-lowering regimen among 6105 individuals with previous stroke or transient ischaemic attack. Lancet. 2001;358(9287):1033-1041.
• ADVANCE Collaborative Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients with type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial). Lancet. 2007;370(9590):829-840.
• Williams B, et al. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. European Heart Journal. 2018;39(33):3021-3104.
• Vidal.fr. Monographie Coversyl (perindopril arginine). vidal.fr