Tadalafil

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Tadalafil é o princípio ativo do Cialis, um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5 (iPDE5) aprovado pela EMA e pelo Infarmed com características farmacológicas distintas dos outros membros da sua classe.

A característica mais marcante do tadalafil é a sua duração de ação excepcionalmente prolongada, até 36 horas após a toma, que lhe valeu o nome informal de "pílula do fim de semana" e o distingue claramente do sildenafil e do avanafil, com durações de 4 a 6 horas.

Em Portugal, o tadalafil genérico está disponível desde 2018 após a expiração da patente do Cialis, tornando o tratamento mais acessível.

O tadalafil tem dupla indicação aprovada pelo Infarmed: tratamento da disfunção erétil (DE) em homens adultos e tratamento dos sinais e sintomas da hiperplasia benigna da próstata (HBP) em homens adultos.

Esta dupla indicação torna o tadalafil particularmente vantajoso em homens com ambas as condições, DE e sintomas do trato urinário inferior (STUI) associados a HBP.

A opção de toma diária a dose baixa (5 mg/dia) representa uma abordagem terapêutica diferente dos outros iPDE5 usados on-demand.

A toma diária elimina a necessidade de planear a atividade sexual em relação à toma do medicamento, normaliza o tratamento no quotidiano do doente e, na indicação de HBP, proporciona alívio contínuo dos sintomas urinários.

O que é o Tadalafil e para que é utilizado

Tadalafil pertence à classe dos inibidores seletivos da fosfodiesterase tipo 5 (iPDE5) e tem duas indicações aprovadas pelo Infarmed: disfunção erétil em homens adultos e tratamento dos sinais e sintomas da hiperplasia benigna da próstata em homens adultos.

Para a disfunção erétil, o tadalafil pode ser utilizado em dois regimes distintos: on-demand (a pedido, dose de 10 ou 20 mg antes da atividade sexual) ou em toma diária contínua (5 mg uma vez por dia).

A escolha entre on-demand e toma diária depende da frequência de atividade sexual do doente, das suas preferências e do perfil de comorbilidades.

Para os sintomas do trato urinário inferior associados a HBP (hesitação miccional, jacto fraco, sensação de esvaziamento incompleto, urgência e polaquiúria), a dose recomendada é de 5 mg uma vez por dia.

O tadalafil é o único iPDE5 aprovado para esta indicação na Europa, baseado em evidência de melhoria das pontuações de sintomas urinários (IPSS, International Prostate Symptom Score).

O tadalafil para hipertensão arterial pulmonar (HAP) é comercializado sob a marca Adcirca a 40 mg/dia, esta é uma indicação e um contexto clínico completamente diferentes, exclusivamente geridos por especialista em pneumologia ou cardiologia.

Mecanismo de ação do Tadalafil

O tadalafil partilha o mecanismo fundamental dos iPDE5, inibição seletiva da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5), a enzima que degrada o monofosfato de guanosina cíclico (GMPc) no músculo liso.

No corpo cavernoso, a inibição da PDE5 prolonga o efeito vasodilatador do GMPc produzido em resposta ao óxido nítrico liberado durante a estimulação sexual, facilitando a ereção.

O tadalafil tem IC50 para PDE5 de aproximadamente 0,94 nM, ligeiramente mais potente do que o sildenafil (IC50 3,5 nM) na inibição pura da PDE5.

A semi-vida de eliminação do tadalafil é de aproximadamente 17,5 horas, muito superior à do sildenafil (3-5 horas) e do avanafil (5 horas), o que explica a duração de ação até 36 horas.

Na HBP, a PDE5 está presente nas células musculares lisas da próstata, da bexiga e da uretra.

A inibição da PDE5 nestes tecidos produz relaxamento do músculo liso uretral e prostático, melhorando o fluxo urinário e aliviando os sintomas obstrutivos e irritativos do trato urinário inferior.

A longa semi-vida do tadalafil permite a toma diária a dose baixa (5 mg), com manutenção de concentrações plasmáticas constantes e efeito terapêutico contínuo, tanto na DE como na HBP.

O tadalafil tem seletividade moderada para PDE5 versus PDE11 (que tem expressão em músculo esquelético e testículos), o que explica a mialgia e a dor lombar observadas em alguns doentes.

A seletividade para PDE5 versus PDE6 (retina) é superior à do sildenafil, resultando em menor incidência de perturbações visuais.

Indicações terapêuticas do Tadalafil

O tadalafil está indicado pelo Infarmed para: (1) tratamento da disfunção erétil em homens adultos; e (2) tratamento dos sinais e sintomas da hiperplasia benigna da próstata em homens adultos.

O tadalafil é particularmente indicado para homens que: têm relações sexuais com frequência superior a duas vezes por semana (o que justifica economicamente e clinicamente a toma diária); preferem espontaneidade total sem necessidade de planear a toma em relação à atividade sexual; têm simultaneamente DE e sintomas urinários de HBP; ou que encontraram a janela de 4-6 horas dos outros iPDE5 clinicamente limitante.

Na hiperplasia benigna da próstata, o tadalafil 5 mg/dia é uma alternativa ou complemento aos alfa-bloqueantes (tamsulosina, doxazosina) e aos inibidores da 5-alfa-redutase (finasterida, dutasterida) para alívio dos STUI.

Em homens com HBP e DE, o tadalafil 5 mg/dia proporciona tratamento simultâneo de ambas as condições.

Posologia e modo de administração do Tadalafil

A posologia do tadalafil depende da indicação e do regime escolhido:

Disfunção erétil, uso on-demand: a dose recomendada é 10 mg, tomada pelo menos 30 minutos antes da atividade sexual.

Consoante a resposta, pode ser aumentada para 20 mg (dose máxima) ou reduzida para 5 mg. Não mais de uma dose em 24 horas.

A duração do efeito é de até 36 horas.

Disfunção erétil, toma diária: 5 mg uma vez por dia, à mesma hora todos os dias, sem relação com a atividade sexual.

O efeito fica estabelecido após alguns dias de toma regular. Esta opção é preferível para doentes com atividade sexual frequente ou que preferem espontaneidade total.

Hiperplasia benigna da próstata (com ou sem DE): 5 mg uma vez por dia, à mesma hora todos os dias.

A melhoria dos sintomas urinários pode ser gradual nas primeiras semanas. Esta dose é também eficaz para a DE quando existe comorbilidade.

Ajustes de dose: em doentes com insuficiência renal moderada (ClCr 31-50 mL/min) a toma on-demand, a dose máxima recomendada é 10 mg uma vez em 48 horas.

Em insuficiência renal grave (ClCr inferior a 30 mL/min), o tadalafil não é recomendado para uso on-demand; a toma diária a 5 mg deve ser evitada.

Em doentes com insuficiência hepática ligeira a moderada, a dose on-demand não deve exceder 10 mg. Em insuficiência hepática grave, o tadalafil é contraindicado.

Nos idosos, não é necessário ajuste de dose, mas deve iniciar-se com cautela.

O tadalafil pode ser tomado com ou sem alimentos, sem impacto significativo na absorção. O álcool deve ser limitado para evitar potenciação do efeito hipotensor.

Contraindicações do Tadalafil

As contraindicações do tadalafil incluem:

Contraindicação absoluta: uso concomitante de nitratos orgânicos em qualquer formulação (nitroglicerina sublingual, transdérmica ou intravenosa; mononitrato de isossorbido; dinitrato de isossorbido; amil nitrito).

A combinação de tadalafil com nitratos potencia gravemente os efeitos hipotensores.

Dado que o tadalafil tem efeito durante até 36 horas, os nitratos não devem ser administrados nas 48 horas seguintes a qualquer dose de tadalafil.

Hipersensibilidade ao tadalafil ou a qualquer excipiente do medicamento. Hipotensão grave (pressão arterial sistólica inferior a 90 mmHg).

NAION (neuropatia ótica isquémica anterior não-arterítica) prévia associada a uso de iPDE5. Insuficiência hepática grave (Child-Pugh C).

Doença cardiovascular instável grave: angina instável, enfarte do miocárdio recente (últimos 3 meses), AVC recente (últimos 6 meses), insuficiência cardíaca descompensada NYHA classe III ou IV.

Cautela especial com alfa-bloqueantes: a combinação pode causar hipotensão ortostática. Se o doente já tomar alfa-bloqueante, iniciar o tadalafil na dose mais baixa (5 mg) e avaliar a resposta tensional.

Efeitos secundários do Tadalafil

O perfil de efeitos secundários do tadalafil inclui efeitos comuns aos iPDE5 e alguns específicos relacionados com a sua maior semi-vida e com a inibição da PDE11.

Muito frequentes (mais de 1 em 10 doentes): cefaleia (11-15%), dispepsia (10%).

Frequentes (1 a 10 em 100 doentes): rubor facial, rinite e congestão nasal, dor lombar (5-6%, mais frequente com tadalafil do que com sildenafil ou avanafil, relacionada com inibição da PDE11 no músculo esquelético), mialgia (4-5%), tonturas, edema dos membros inferiores, visão turva (menos frequente do que com sildenafil 100 mg).

Infrequentes mas clinicamente relevantes: priapismo, emergência urológica que exige avaliação imediata; hipotensão sintomática, especialmente com alfa-bloqueantes ou álcool; NAION, muito raro mas grave; perda súbita de audição, muito raro.

A dor lombar e a mialgia associadas ao tadalafil surgem tipicamente 12 a 24 horas após a toma, são geralmente ligeiras a moderadas e resolvem espontaneamente em 48 horas.

Anti-inflamatórios não esteroides ou paracetamol podem aliviar estes sintomas. Se intensas, informar o médico.

Interações medicamentosas do Tadalafil

As interações do tadalafil são qualitativamente semelhantes às dos outros iPDE5, mas a duração prolongada do efeito tem implicações específicas:

Nitratos (contraindicação absoluta): inclui nitroglicerina em todas as formas, nitratos de longa ação, amil nitrito (poppers).

Dado o efeito durante até 36 horas, devem decorrer pelo menos 48 horas após a última dose de tadalafil antes de administrar nitratos em situação de emergência.

Inibidores do CYP3A4: o tadalafil é metabolizado pelo CYP3A4.

Os inibidores potentes (ritonavir, cetoconazol, itraconazol, claritromicina) aumentam a AUC do tadalafil, a dose não deve exceder 10 mg a cada 72 horas com inibidores potentes.

Em doentes com insuficiência renal ou hepática a tomar inibidores do CYP3A4, evitar o tadalafil.

Indutores do CYP3A4: rifampicina e outros indutores potentes reduzem as concentrações de tadalafil em aproximadamente 88%, comprometendo a eficácia. Pode ser necessário avaliar alternativa terapêutica.

Alfa-bloqueantes: com tamsulosina 0,4 mg, a combinação com tadalafil 10 e 20 mg on-demand foi associada a hipotensão sintomática em alguns doentes em estudos de interação.

A combinação de tadalafil 5 mg/dia com tamsulosina 0,4 mg não mostrou hipotensão adicional significativa. Com alfa-bloqueantes não uroselective (doxazosina), o risco é maior, iniciar com cautela.

Anti-hipertensores: o tadalafil tem efeito hipotensor ligeiro (redução de 5-8 mmHg na PA sistólica). Em doentes a tomar anti-hipertensores, monitorizar a PA, especialmente no início do tratamento.

Álcool: não foram observadas interações farmacodinâmicas significativas com álcool a doses moderadas, mas o álcool em excesso potencia os efeitos vasodilatadores e hipotensores. Recomenda-se moderação.

Populações especiais

Idosos: a clearance do tadalafil está ligeiramente reduzida em idosos, mas não de forma clínicamente relevante para a maioria dos doentes. Não é necessário ajuste de dose, mas deve iniciar-se com a dose mais baixa e escalar conforme tolerado.

Insuficiência renal: em ClCr 31-80 mL/min, a dose on-demand máxima é 10 mg a cada 48 horas.

Em ClCr inferior a 30 mL/min, o tadalafil on-demand não é recomendado; a toma diária a 5 mg deve ser usada com cautela.

Em hemodiálise, as concentrações de tadalafil são mínimas e a sua utilização não é recomendada.

Insuficiência hepática: em Child-Pugh A e B, a dose não deve exceder 10 mg on-demand; a toma diária está menos estudada nesta população. Em Child-Pugh C (insuficiência hepática grave), o tadalafil é contraindicado.

Uso simultâneo em HBP e DE: tadalafil 5 mg/dia trata simultaneamente as duas condições, sem necessidade de medicação separada para cada indicação.

Monitorização médica

O tratamento com tadalafil exige avaliação médica prévia para: confirmação do diagnóstico de DE e/ou HBP; avaliação do estado cardiovascular e exclusão de contraindicações; verificação da medicação concomitante (especialmente nitratos e alfa-bloqueantes); e identificação de causas tratáveis de DE (hipogonadismo, depressão, diabetes não controlada).

Em doentes a tomar tadalafil para HBP, o médico deve avaliar periodicamente a resposta dos sintomas urinários (IPSS) e considerar se a monoterapia com tadalafil é suficiente ou se é necessária terapia combinada com alfa-bloqueante ou inibidor da 5-alfa-redutase.

Em caso de dor torácica durante a atividade sexual, que pode ser angina, não tome nitratos e ligue 112 imediatamente.

Informe os profissionais de saúde que tomou tadalafil, pois os nitratos não podem ser administrados nas 48 horas seguintes a uma dose de tadalafil.

Em caso de priapismo, ereção dolorosa superior a 4 horas, dirija-se ao serviço de urgência imediatamente.

Em caso de perda súbita da visão ou audição, interrompa o tadalafil e contacte o médico urgentemente.

Para orientação não urgente, contacte o SNS 24 (808 24 24 24).

Armazenamento do Tadalafil

O tadalafil deve ser armazenado a temperatura inferior a 30°C, ao abrigo da humidade e da luz solar direta. Conservar na embalagem original.

Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não utilizar após o prazo de validade. Medicamentos não utilizados devem ser devolvidos ao farmacêutico.

Alternativas terapêuticas ao Tadalafil

Para a disfunção erétil, os principais comparadores são: sildenafil (ver Sildenafil), com início mais rápido e duração de 4-6 horas, disponível em genérico a preço inferior; avanafil (ver Spedra), com início ainda mais rápido (15-30 min) e menor incidência de perturbações visuais; vardenafil, com seletividade PDE5 elevada.

Para os sintomas urinários de HBP em homens sem DE, os alfa-bloqueantes (tamsulosina, alfuzosina, silodosina) são habitualmente a primeira linha, com efeito mais rápido nos sintomas obstrutivos.

Os inibidores da 5-alfa-redutase (finasterida, dutasterida) são preferíveis em doentes com próstata de grande volume para redução do volume prostático e prevenção da progressão da doença a longo prazo.

Perguntas frequentes sobre o Tadalafil

Qual a diferença entre tadalafil e Cialis? O Cialis é o nome comercial do medicamento original que contém tadalafil.

Desde 2018, o tadalafil genérico, com a mesma eficácia e segurança, está disponível em Portugal a preço significativamente inferior. O Infarmed garante a bioequivalência dos genéricos aprovados.

O tadalafil para a próstata é o mesmo que para a disfunção erétil?

O princípio ativo é o mesmo (tadalafil 5 mg/dia), mas a indicação e o contexto clínico são distintos.

A mesma dose de 5 mg/dia trata simultaneamente a DE e os sintomas urinários da HBP em homens com ambas as condições, o que é uma das vantagens clínicas do tadalafil nesta população.

Posso tomar tadalafil todos os dias? Sim. A toma diária de 5 mg é uma das modalidades aprovadas.

Proporciona manutenção de concentrações plasmáticas constantes com efeito contínuo e elimina a necessidade de planear a toma antes da atividade sexual.

É a opção preferível para doentes com atividade sexual frequente (mais de duas vezes por semana) ou para tratamento dos sintomas urinários de HBP.

Referências e fontes

• Infarmed: Resumo das Características do Medicamento, Cialis/Tadalafil
• Direção-Geral da Saúde (DGS)
• SNS 24: 808 24 24 24
• European Association of Urology (EAU): Guidelines on Sexual and Reproductive Health e Male LUTS/BPH 2024