Atovaquon Proguanil

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Atovaquon/Proguanil: Umfassende Information zur Malariavorbeugung und -behandlung

Atovaquon/Proguanil ist ein Kombinationsarzneimittel zur Vorbeugung (Prophylaxe) und Behandlung (Therapie) der unkomplizierten Malaria tropica, die durch Plasmodium falciparum verursacht wird.

Es ist in Deutschland unter dem Handelsnamen Malarone (Originalpräparat) sowie als Generika erhältlich und in Apotheken nur auf ärztliche Verschreibung erhältlich.

Atovaquon/Proguanil ist eine der effektivsten und am besten verträglichen Optionen für die Malariaprophylaxe für Reisende in Risikogebiete, da es täglich eingenommen wird, bereits 1-2 Tage vor der Abreise begonnen werden kann (im Gegensatz zu anderen Prophylaxeoptionen wie Mefloquin, das 2-3 Wochen Vorlaufzeit erfordert) und nur 7 Tage nach Rückkehr weitereingenommen werden muss.

Malaria ist eine durch Anopheles-Mücken übertragene Infektionskrankheit, die in tropischen und subtropischen Regionen weit verbreitet ist.

Jährlich erkranken weltweit über 200 Millionen Menschen an Malaria; in Deutschland werden jährlich mehrere Tausend importierte Malariafälle gemeldet, hauptsächlich bei Reisenden aus Subsahara-Afrika.

Vor Reisen in Malariaregionen ist immer eine individuelle Reisemedizinische Beratung bei einem Tropenmediziner oder Reisearzt anzuraten, da die optimale Prophylaxestrategie von Reiseziel, Reisedauer, Risikoexposition und dem gesundheitlichen Zustand des Reisenden abhängt.

Wirkungsmechanismus von Atovaquon und Proguanil

Atovaquon/Proguanil wirkt durch die Kombination zweier Substanzen mit sich ergänzenden Wirkungsmechanismen auf den Malariaparasiten Plasmodium falciparum.

Atovaquon: Atovaquon ist ein Hydroxynaphthochinon-Derivat, das selektiv den Elektronentransport in der Mitochondrienmembran der Plasmodium-Parasiten hemmt. Konkret blockiert es den Komplex III der mitochondrialen Atmungskette (Cytochrom-bc1-Komplex).

Da Plasmodium-Parasiten zur Pyrimidinbiosynthese auf eine funktionsfähige mitochondriale Atmungskette angewiesen sind (im Gegensatz zu Säugerzellen, die Pyrimidine aus dem Blut aufnehmen können), ist der Einfluss auf das parasitäre Mitochondrium fatal für den Parasiten.

Atovaquon wirkt auf alle asexuellen Stadien des Parasiten im Blut sowie auf die Leberstadien (Exoerythrozytäre Stadien).

Proguanil: Proguanil ist ein Biguanid, das im Körper durch Cytochrom-P450-Enzyme (CYP2C19) zu seinem aktiven Metaboliten Cycloguanil umgewandelt wird.

Cycloguanil hemmt die Dihydrofolatreduktase (DHFR) der Plasmodien, ein Enzym, das für die Folsäuresynthese und damit für die DNA-Replikation des Parasiten essenziell ist.

Proguanil (und sein Metabolit Cycloguanil) hemmt darüber hinaus, unabhängig vom DHFR-Mechanismus, das parasitäre Mitochondrium und wirkt synergistisch mit Atovaquon.

Synergismus: Die Kombination von Atovaquon und Proguanil ist synergistisch wirksam. Gemeinsam kollabieren sie das mitochondriale Membranpotenzial der Plasmodien effektiver als die Einzelsubstanzen allein.

Dieser duale Angriff auf das Mitochondrium und die Folsäuresynthese macht es für den Parasiten deutlich schwerer, Resistenzen zu entwickeln, als gegen Einzelsubstanzen.

Indikationen: Prophylaxe und Therapie der Malaria

Malariaprophylaxe bei Reisenden: Atovaquon/Proguanil ist zur Vorbeugung der durch P. falciparum verursachten Malaria bei Reisenden in Endemiegebiete geeignet. Es ist besonders geeignet für:

• Kurzzeiturlauber (bis zu 28 Tage) in Hochrisikogebieten (Subsahara-Afrika, Papua-Neuguinea, Salomonen)
• Reisende, die Mefloquin nicht vertragen oder für die Mefloquin kontraindiziert ist
• Last-Minute-Reisende, da der Start der Prophylaxe 1-2 Tage vor Abreise möglich ist
• Reisende mit kurzer Vorlaufzeit ohne Möglichkeit zur langen Vorlaufnahme anderer Prophylaktika

Behandlung der unkomplizierten Malaria tropica: Atovaquon/Proguanil ist zugelassen zur Behandlung der akuten, unkomplizierten Malaria tropica durch P. falciparum bei Erwachsenen und Kindern ab 11 kg Körpergewicht.

Wichtig: Bei Verdacht auf Malaria, insbesondere nach Rückkehr aus Tropengebieten bei Fieber, ist sofort ein Arzt aufzusuchen. Malaria ist eine potenziell lebensbedrohliche Erkrankung, die ohne Behandlung rasch fortschreiten kann.

Dosierung und Anwendung

Atovaquon/Proguanil ist als Filmtabletten für Erwachsene (250 mg Atovaquon / 100 mg Proguanil) und als Kindertabletten (62,5 mg Atovaquon / 25 mg Proguanil) erhältlich.

Malariaprophylaxe, Erwachsene und Jugendliche über 40 kg:

• 1 Erwachsenentablette einmal täglich
• Beginn: 1-2 Tage vor dem Aufenthalt im Malariagebiet
• Einnahme während des gesamten Aufenthalts im Malariagebiet
• Fortsetzen: 7 Tage nach Verlassen des Malariabereichs
• Maximale Anwendungsdauer ohne erneute ärztliche Konsultation: 28 Tage

Malariaprophylaxe, Kinder (Dosierung nach Körpergewicht):

• 11-20 kg: 1 Kindertablette täglich
• 21-30 kg: 2 Kindertabletten täglich
• 31-40 kg: 3 Kindertabletten täglich
• Über 40 kg: 1 Erwachsenentablette täglich

Behandlung der Malaria tropica, Erwachsene: 4 Erwachsenentabletten einmal täglich für 3 aufeinanderfolgende Tage (zu derselben Tageszeit, vorzugsweise abends).

Einnahmehinweise: Die Tabletten sollten stets zur gleichen Tageszeit mit einer fettreichen Mahlzeit oder einem Milchgetränk eingenommen werden, da Fett die Bioverfügbarkeit von Atovaquon erheblich verbessert (bis zu 3-fach).

Bei Erbrechen innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme ist die Dosis erneut einzunehmen. Tabletten nicht zerkauen.

Nebenwirkungen

Häufige Nebenwirkungen (1-10 von 100 Anwendern):

• Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall
• Kopfschmerzen
• Schwindel
• Appetitlosigkeit
• Schlaflosigkeit
• Leberwerterhöhungen (ALAT, ASAT, alkalische Phosphatase), meist leicht und reversibel

Gelegentliche Nebenwirkungen:

• Hautausschlag, Juckreiz
• Depressive Verstimmungen, Albträume (seltener als unter Mefloquin)
• Husten
• Erhöhte Natriumwerte im Blut (Hyponatriämie)

Seltene Nebenwirkungen:

• Schwere Überempfindlichkeitsreaktionen (Angioödem, Urtikaria, schwere Hautreaktionen wie Stevens-Johnson-Syndrom)
• Vaskulitis
• Tachykardie, Herzrasen
• Stomatitis (Mundschleimhautentzündung)
• Halluzinationen, Angststörungen (deutlich seltener als unter Mefloquin)

Atovaquon/Proguanil gilt im Vergleich zu Mefloquin als gut verträgliches Prophylaktikum mit einem günstigeren neuropsychiatrischen Nebenwirkungsprofil. Die meisten Nebenwirkungen klingen nach Absetzen des Präparats ab.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegen Atovaquon, Proguanil oder einen der sonstigen Bestandteile
• Schwere Niereninsuffizienz (GFR unter 30 ml/min), kontraindiziert für Prophylaxe; für Therapie nur bei strengster Nutzen-Risiko-Abwägung
• Kinder unter 11 kg Körpergewicht

Wechselwirkungen

• Rifampicin, Rifabutin: Stark reduzierte Atovaquon-Plasmaspiegel durch Enzyminduktion; Kombination nach Möglichkeit vermeiden
• Metoclopramid: Verminderte Bioverfügbarkeit von Atovaquon; andere Antiemetika bevorzugen
• Tetracycline: Können Atovaquon-Plasmaspiegel verringern
• Warfarin und andere Cumarin-Antikoagulanzien: Atovaquon/Proguanil kann die Wirkung von Cumarinen verstärken; INR-Kontrollen sind notwendig
• Indinavir: Proguanil kann die Bioverfügbarkeit von Indinavir leicht verringern
• CYP2C19-Inhibitoren (Omeprazol, Fluconazol): Können die Umwandlung von Proguanil zu Cycloguanil verringern; klinische Bedeutung unsicher

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft: Für Atovaquon liegen keine ausreichenden Daten zu Anwendung in der Schwangerschaft vor. In Tierversuchen zeigten sich keine direkten teratogenen Effekte.

Da Malaria in der Schwangerschaft mit schwerwiegenden Komplikationen (Frühgeburt, mütterliche Mortalität) assoziiert ist, muss der Nutzen gegen das potenzielle Risiko für das Ungeborene sorgfältig abgewogen werden.

Für Schwangere, die in Hochrisikogebiete reisen müssen, empfehlen Tropenmediziner in der Regel Chloroquin (in empfindlichen Gebieten) oder Mefloquin.

Atovaquon/Proguanil wird in der Schwangerschaft nur eingesetzt, wenn keine sicheren Alternativen verfügbar sind. Sprechen Sie unbedingt mit einem Tropenmediziner, bevor Sie schwanger in Malariaregionen reisen.

Stillzeit: Proguanil geht in die Muttermilch über; zur Atovaquon-Passage in die Muttermilch beim Menschen liegen keine Daten vor. In Tierversuchen geht Atovaquon in die Milch über.

Da der Säugling über die Muttermilch unbekannte Mengen an Atovaquon aufnehmen könnte, wird Atovaquon/Proguanil in der Stillzeit nur bei zwingender Indikation und nach ärztlicher Abwägung eingesetzt.

Reisen in Hochrisikogebiete mit gestillten Säuglingen sollten vermieden werden.

Aufbewahrung

• Bei Raumtemperatur (nicht über 30 Grad Celsius) aufbewahren
• Ausser Sicht- und Reichweite von Kindern aufbewahren
• Nicht nach dem aufgedruckten Verfallsdatum verwenden
• Tabletten in der Originalverpackung belassen, um sie vor Feuchtigkeit zu schützen

Reisemedizinische Hinweise und ABCD-Malariapraevention

Die effektivste Malariaprophylaxe ist ein integrierter Ansatz, der als "ABCD der Malariaprävention" bekannt ist:

• A, Awareness (Bewusstsein): Informieren Sie sich über das Malariarisiko in Ihrem Reiseziel. Nicht alle Tropengebiete haben gleiches Risiko; urban vs. ländlich, Jahreszeit und Höhenlage spielen eine Rolle.
• B, Bite prevention (Stichschutz): Schützen Sie sich konsequent vor Mückenstichen, da dies die erste und wichtigste Präventionsmaßnahme ist. Nutzen Sie DEET-haltige oder Icaridin-haltige Repellentien, tragen Sie langärmelige Kleidung und schlafen Sie unter imprägniertem Moskitonetz.
• C, Chemoprophylaxis (Chemoprophylaxe): Nehmen Sie konsequent Atovaquon/Proguanil nach ärztlicher Verordnung ein.
• D, Diagnosis and treatment (Diagnose und Behandlung): Bei Fieber während oder nach der Reise sofort ärztliche Hilfe suchen und dem Arzt mitteilen, dass Sie in einem Malariagebiet waren. Malaria kann innerhalb von Stunden lebensbedrohlich werden.

Haeufig gestellte Fragen (FAQ)

Frage: Ab wann muss ich Atovaquon/Proguanil vor meiner Tropenreise einnehmen? . Antwort: Atovaquon/Proguanil kann bereits 1 bis 2 Tage vor Abreise in das Malariagebiet begonnen werden.

Dies ist ein erheblicher Vorteil gegenüber Mefloquin, das 2-3 Wochen Vorlaufzeit erfordert.

Die Einnahme muss während des gesamten Aufenthalts und noch 7 Tage nach Verlassen des Risikogebiets fortgeführt werden.

Frage: Schützt Atovaquon/Proguanil auch gegen andere Malariaarten? . Antwort: Atovaquon/Proguanil ist primär zur Prophylaxe und Behandlung der Malaria tropica durch Plasmodium falciparum zugelassen.

Es hat keine verlässliche Wirkung auf die Leberstadien von Plasmodium vivax und Plasmodium ovale, die für Spätrezidive verantwortlich sind. In Gebieten mit P. vivax oder P.

ovale ist nach Rückkehr gegebenenfalls eine Primaquintherapie zur Eliminierung der Leberstadien erforderlich. Sprechen Sie mit Ihrem Tropenmediziner über die spezifischen Risiken Ihres Reiseziels.

Frage: Was soll ich tun, wenn ich eine Dosis vergessen habe oder mich übergeben habe? .

Antwort: Wenn Sie eine Dosis vergessen haben, nehmen Sie diese so bald wie möglich ein, jedoch nicht wenn die nächste Einnahme in weniger als 4 Stunden fällig ist.

Wenn Sie die Tablette innerhalb von 1 Stunde nach Einnahme erbrochen haben, nehmen Sie eine weitere Dosis ein.

Unterbrechen Sie die Prophylaxe nicht, die Schutzwirkung ist nur bei konsequenter Einnahme gewährleistet.

Frage: Kann ich mit Atovaquon/Proguanil als Prophylaxe sicher in alle Malariagebiete reisen? . Antwort: Atovaquon/Proguanil ist gegen P. falciparum wirksam, der in den meisten Hochrisikogebieten (Subsahara-Afrika) vorherrscht.

In bestimmten Regionen gibt es bekannte Resistenzen gegen andere Prophylaktika, nicht jedoch gegen Atovaquon/Proguanil. Kein Prophylaktikum bietet jedoch einen 100-prozentigen Schutz. Mosquitoschutz bleibt immer essentiell.

Konsultieren Sie immer einen Tropenmediziner für eine reisezielspezifische Beratung.

Frage: Kann ich Atovaquon/Proguanil auch zur Selbstbehandlung im Reisegepäck mitnehmen (Stand-by-Therapie)? .

Antwort: Ja, Atovaquon/Proguanil kann als Stand-by-Therapie mitgenommen werden, also als Notfallbehandlung bei Fieber ohne Möglichkeit, zeitnah einen Arzt aufzusuchen.

Dies ist jedoch nur in Ausnahmesituationen (entlegene Gebiete, kein Arzt erreichbar) sinnvoll. Suchen Sie so schnell wie möglich nach einer Selbstbehandlung einen Arzt auf.

Eine prophylaktische Einnahme und eine Stand-by-Therapie mit dem gleichen Medikament gleichzeitig ist nicht sinnvoll.

Frage: Wie lange ist Atovaquon/Proguanil als Prophylaxe maximal einsetzbar? . Antwort: Atovaquon/Proguanil ist für Kurzzeiturlauber konzipiert. Die maximale zugelassene Prophylaxedauer beträgt 28 Tage.

Für Langzeitreisende oder Expatriates, die länger als 4 Wochen in Malariaregionen bleiben, sind nach ärztlicher Beratung andere Optionen wie Doxycyclin oder Mefloquin möglicherweise geeigneter, da diese für Langzeitanwendung besser etabliert sind.

Sprechen Sie mit Ihrem Tropenmediziner für individuelle Empfehlungen.

Frage: Ist Atovaquon/Proguanil für Kinder geeignet? .

Antwort: Ja, Atovaquon/Proguanil ist für Kinder ab 11 kg Körpergewicht als Prophylaxe und ab 5 kg (in manchen Ländern ab 11 kg) zur Behandlung zugelassen.

Es gibt spezielle Kindertabletten (62,5 mg/25 mg), die nach Körpergewicht dosiert werden.

Atovaquon/Proguanil ist für Kinder eine der bevorzugten Prophylaxeoptionen, da es gut verträglich ist und weniger neuropsychiatrische Nebenwirkungen hat als Mefloquin.

Quellen und weiterfuehrende Informationen

• Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM): www.bfarm.de
• Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA): www.g-ba.de
• Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG): www.iqwig.de
• Gelbe Liste Pharmindex: www.gelbe-liste.de
• Deutsche Gesellschaft für Tropenmedizin und Globale Gesundheit (DTG): www.dtg.org, Malaria-Leitlinien
• Centrum für Reisemedizin (CRM): www.crm.de
• Weltgesundheitsorganisation (WHO), International travel and health: www.who.int/ith