Kliovance

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Qu'est-ce que Kliovance ?

Kliovance est un traitement hormonal de la ménopause (THM) en association estroprogestative continue, contenant deux principes actifs : l'estradiol 1 mg (estrogène naturel) et l'acétate de noréthistérone 0,5 mg (progestatif de synthèse).

Ce médicament est commercialisé par Novo Nordisk et est disponible en France en comprimés pelliculés.

Le schéma continu (sans pause) permet d'éviter les saignements menstruels chez les femmes ménopausées depuis plus d'un an, ce qui le distingue des schémas séquentiels ou cycliques utilisés en début de périménopause ou dans les premières années suivant la ménopause.

Kliovance est indiqué chez les femmes ménopausées (dernier épisode menstruel il y a plus de 12 mois) présentant des symptômes climatériques modérés à sévères significativement réducteurs de la qualité de vie : bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, troubles du sommeil, sécheresse vaginale, troubles de l'humeur et autres manifestations vasomotrices.

En France, le traitement hormonal de la ménopause est encadré par les recommandations de la HAS, de la Société Française de Gynécologie et d'obstétrique (CNGOF) et de l'Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM).

La composante estrogénique de Kliovance (estradiol) est un estrogène naturel bioidentique, préféré aux estrogènes synthétiques (éthinylestradiol) dans le traitement hormonal de la ménopause en raison de son métabolisme plus physiologique et de son profil de tolérance cardiovasculaire plus favorable.

L'acétate de noréthistérone est ajouté pour protéger l'endomètre des effets prolifératifs de l'estradiol, réduisant ainsi le risque de cancer de l'endomètre associé à l'utilisation isolée d'estrogènes chez les femmes non hystérectomisées.

Dans ma pratique clinique, le traitement hormonal de la ménopause reste la solution la plus efficace pour les symptômes climatériques sévères, et Kliovance représente une option de choix pour les femmes ménopausées depuis plus d'un an qui souhaitent un schéma continu sans saignements.

La décision de prescrire un THM doit toujours résulter d'une évaluation individuelle du rapport bénéfice-risque, en tenant compte des antécédents médicaux, des facteurs de risque et des préférences de la patiente.

Mécanisme d'action

L'estradiol, composant estrogénique de Kliovance, se lie aux récepteurs aux estrogènes (ER-alpha et ER-bêta) présents dans de nombreux tissus cibles : l'hypothalamus et l'hypophyse (réduisant les flush par action thermorégulatrice), la muqueuse vaginale et urétrale (restaurant l'hydratation et la trophicité), les os (inhibant la résorption osseuse), le système cardiovasculaire, la peau et le système nerveux central.

En rétablissant des taux d'estrogènes suffisants, l'estradiol compense le déficit oestrogénique de la ménopause et atténue ses conséquences symptomatiques et à long terme.

L'acétate de noréthistérone (NETA) est un progestatif dérivé de la 19-nortestostérone.

Il se lie aux récepteurs à la progestérone et exerce un effet anti-prolifératif sur l'endomètre, contrebalançant l'effet estrogénique et réduisant le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un cancer de l'endomètre.

Dans le schéma continu de Kliovance (NETA quotidien sans pause), la suppression endométriale est continue, ce qui permet généralement d'obtenir une aménorrhée (absence de règles) après quelques mois de traitement, une fois l'endomètre complètement atrophié.

Le schéma continu combiné de Kliovance présente l'avantage de l'aménorrhée (absence de saignements) après la période d'adaptation initiale (les premiers mois peuvent être marqués par des spotting irréguliers).

Cet avantage est particulièrement apprécié des femmes ménopausées souhaitant éviter tout saignement, contrairement aux schémas séquentiels où une hémorragie de privation mensuelle est attendue.

Indications et utilisation en France

En France, Kliovance est indiqué chez les femmes ménopausées depuis plus de 12 mois pour le traitement des symptômes de la carence ostrogénique (bouffées de chaleur, sueurs nocturnes, troubles du sommeil d'origine vasomotrice, sécheresse vaginale, atrophie urogénitale) lorsque ceux-ci affectent significativement la qualité de vie.

Il est également indiqué dans la prévention de l'ostéoporose post-ménopausique chez les femmes à risque élevé de fractures ostéoporotiques pour lesquelles les traitements non hormonaux sont contre-indiqués ou mal tolérés.

La HAS recommande que le THM soit prescrit à la dose minimale efficace, pour la durée la plus courte nécessaire au contrôle des symptômes, avec une réévaluation annuelle du rapport bénéfice-risque individuel.

Kliovance, avec son faible dosage en estradiol (1 mg) et en progestatif (NETA 0,5 mg), répond à ce principe de minimisation des doses.

Pour les femmes présentant une indication exclusive pour la sécheresse vaginale sans symptômes vasomoteurs importants, une estrothérapie locale (crème ou ovule vaginaux à l'estradiol) est préférable et associée à moins de risques systémiques.

Kliovance versus autres traitements de la ménopause

Kliovance versus Climaston (estradiol + dihydroprogestérone) : Climaston est un THM associant l'estradiol à la dihydroprogestérone (rétroprogestérone), un progestatif proche de la progestérone naturelle.

Des études observationnelles, notamment l'étude E3N française, suggèrent que les progestatifs les plus proches de la progestérone naturelle (comme la dihydroprogestérone ou la progestérone micronisée) pourraient être associés à un risque de cancer du sein légèrement inférieur aux progestatifs synthétiques comme la NETA.

Cependant, cette différence reste controversée et n'est pas confirmée par des essais randomisés contrôlés. Kliovance offre l'avantage du schéma continu aménorrhéisant.

Kliovance versus Activelle (estradiol 1 mg + NETA 0,5 mg) : Activelle et Kliovance ont une composition rigoureusement identique. Les différences se limitent aux excipients et à la présentation. En pratique clinique, ils sont considérés comme strictement équivalents et interchangeables.

Kliovance versus phytoestrogènes : Les phytoestrogènes (isoflavones de soja, lignanes) et les extraits de plantes proposés comme alternatives naturelles à la ménopause ont une efficacité modeste et inconstante sur les bouffées de chaleur dans les études cliniques, avec peu d'études à long terme sur leur sécurité.

Pour les femmes présentant des symptômes sévères affectant significativement leur qualité de vie, Kliovance est nettement supérieur en termes d'efficacité.

Les phytoestrogènes peuvent être envisagés pour les symptômes légers chez les femmes ne souhaitant pas de traitement hormonal.

Kliovance versus ISRS/IRSN (antidépresseurs) : La venlafaxine, la paroxétine et d'autres antidépresseurs ont montré une certaine efficacité sur les bouffées de chaleur dans les études cliniques, notamment chez les femmes ne pouvant pas ou ne souhaitant pas prendre de traitement hormonal (cancer du sein hormono-dépendant, contre-indications au THM).

Leur efficacité est inférieure à celle des estrogènes, mais ils représentent une option non hormonale utile.

Données cliniques et bénéfices démontrés

L'efficacité des traitements estroprogestatifs continus combinés sur les symptômes vasomoteurs de la ménopause est solidement établie.

Des essais cliniques randomisés contrôlés ont démontré que l'association estradiol + NETA en continu réduit la fréquence et la sévérité des bouffées de chaleur de 70 à 90 % par rapport au placebo, avec un début d'action dans les 2 à 4 semaines suivant l'initiation du traitement.

Les sueurs nocturnes, les troubles du sommeil associés et les symptômes de sécheresse vaginale répondent également bien au traitement.

Sur le plan osseux, les estrogènes inhibent la résorption ostéoclastique et maintiennent la densité minérale osseuse.

Des essais cliniques ont montré que le THM continu combiné réduit le risque de fractures vertébrales et de la hanche chez les femmes ménopausées ostéoporotiques.

Cependant, cet effet bénéfique sur l'os cesse à l'arrêt du traitement, et le THM n'est pas recommandé comme traitement de première intention de l'ostéoporose en raison des risques associés à long terme.

L'étude WHI (Women's Health Initiative), publiée en 2002, a généré une controverse majeure sur les risques du THM, montrant une augmentation du risque de cancer du sein, d'accidents cardiovasculaires et de thromboembolie veineuse avec un THM continu combiné (estrogènes équins conjugués + médroxyprogestérone acétate).

Cependant, les experts soulignent aujourd'hui que ces résultats ne sont pas directement transposables à tous les THM, notamment ceux utilisant l'estradiol naturel et des progestatifs différents (comme la NETA dans Kliovance), et que le profil de risque dépend fortement de l'âge de la femme et du délai entre la ménopause et le début du traitement.

Les données françaises, notamment l'étude E3N et des méta-analyses plus récentes, suggèrent un profil de risque plus favorable pour les THM utilisant l'estradiol naturel par rapport aux estrogènes équins conjugués.

Le risque de cancer du sein associé au THM est davantage lié à la durée du traitement (augmentation significative après 5 ans) et au type de progestatif utilisé.

Qui peut bénéficier de Kliovance ?

Kliovance est adapté aux femmes ménopausées depuis au moins 12 mois présentant des symptômes climatériques modérés à sévères affectant leur qualité de vie.

Le schéma continu sans saignements est particulièrement approprié pour les femmes ayant franchi le délai de 12 mois depuis leur dernière menstruation, chez qui un endomètre atrophique permet d'espérer une aménorrhée sous traitement continu.

Les femmes en périménopause ou dans les 12 premiers mois après la ménopause sont moins bien candidates au schéma continu, car leur endomètre reste réactif aux estrogènes et peut provoquer des saignements irréguliers et imprévisibles.

Kliovance peut convenir aux femmes préférant l'absence de saignements au rapport bénéfice-risque favorable d'un faible dosage en estradiol et en NETA.

Il est approprié pour les femmes n'ayant pas subi d'hystérectomie (utérus présent), nécessitant donc une protection endométriale assurée par la composante progestative.

Contre-indications

Les contre-indications au traitement par Kliovance sont nombreuses et essentielles à évaluer avant toute prescription. Un cancer du sein diagnostiqué, suspecté ou antérieur est une contre-indication absolue.

Les cancers hormono-dépendants (endomètre, ovaire hormono-dépendant) et les tumeurs estrogenosensibles sont également des contre-indications absolues.

Les antécédents de thromboembolie veineuse (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) et les thrombophilies connues contre-indiquent Kliovance, notamment en raison du risque supplémentaire lié au progestatif.

Les maladies cardiovasculaires actives (cardiopathie ischémique, accident vasculaire cérébral) et l'hypertension artérielle non contrôlée constituent des contre-indications.

Les maladies hépatiques actives avec perturbation du bilan hépatique, le saignement vaginal inexpliqué et l'hypersensibilité à l'un des constituants de Kliovance sont des contre-indications formelles.

La porphyrie est également contre-indiquée.

Précautions d'emploi et surveillance

Avant d'initier Kliovance, un examen clinique complet doit être réalisé : anamnèse personnelle et familiale (cancers, maladies cardiovasculaires, thromboses), mesure de la pression artérielle, examen gynécologique (palpation mammaire, frottis cervico-vaginal à jour) et une mammographie si elle n'est pas récente.

Une échographie pelvienne peut être utile pour évaluer l'état de l'endomètre en cas de doute.

Pendant le traitement, un suivi annuel est recommandé : consultation médicale annuelle avec examen des seins, contrôle de la pression artérielle, mammographie selon le calendrier national de dépistage (tous les 2 ans entre 50 et 74 ans dans le cadre du programme national de dépistage).

La persistance ou l'apparition de saignements vaginaux anormaux (en dehors de la période d'adaptation initiale des premiers mois) doit conduire à une consultation médicale et une exploration endométriale.

Posologie et administration

Kliovance se prend à la dose d'un comprimé par jour en continu, sans interruption et sans pause.

L'horaire de prise doit être régulier (de préférence à la même heure chaque jour). Les comprimés sont avalés entiers avec un verre d'eau, avec ou sans nourriture.

En l'absence de menstruation au moment de l'initiation (ménopause confirmée depuis plus de 12 mois), le traitement peut être commencé n'importe quel jour.

En cas de passage d'un autre THM à Kliovance, la transition doit être discutée avec le médecin prescripteur pour éviter les saignements intercurrents ou les interruptions de protection endométriale.

La durée de traitement doit être la plus courte possible compatible avec le contrôle des symptômes. La HAS recommande une réévaluation annuelle du rapport bénéfice-risque individuel.

Un traitement de 2 à 5 ans est le plus fréquemment prescrit.

L'arrêt du traitement peut être progressif (réduction de la dose) ou brutal ; les symptômes climatériques peuvent réapparaître à l'arrêt, généralement de manière atténuée par rapport à l'état initial.

Effets indésirables

En début de traitement (premiers 3 à 6 mois), des spotting (saignements ou taches légères inter-menstruels) sont fréquents, liés à l'adaptation de l'endomètre au schéma continu.

Ces spotting s'estompent généralement spontanément avec la poursuite du traitement.

Une tension ou sensibilité mammaire, des nausées légères, des céphalées et des crampes abdominales peuvent survenir en début de traitement.

La rétention hydrique légère, les modifications de l'humeur, les troubles du sommeil initiaux et les modifications du désir sexuel sont rapportés par certaines patientes.

Des modifications cutanées (acné, séborrhée) liées à la composante noréthistérone (légèrement androgénique) peuvent survenir chez certaines femmes. Ces effets sont généralement mineurs et s'atténuent au fil du traitement.

Les risques à long terme à surveiller incluent le risque légèrement augmenté de cancer du sein (après 5 ans de traitement), le risque thromboembolique veineux (TVP, embolie pulmonaire), le risque d'accidents cardiovasculaires chez les femmes avec facteurs de risque, et le risque de cholélithiase (calculs biliaires).

Une réévaluation annuelle individualisée permet de maintenir le rapport bénéfice-risque favorable.

En cas de signe thromboembolique (douleur unilatérale et gonflement d'un membre, douleur thoracique, essoufflement), contactez le SAMU au 15, le 116 117 ou le 112.

Ostéoporose et prévention osseuse sous Kliovance

L'une des conséquences à long terme de la carence estrogénique post-ménopausique est l'accélération de la perte osseuse et le risque d'ostéoporose.

Les estrogènes jouent un rôle fondamental dans le maintien de la densité minérale osseuse en inhibant l'activité des ostéoclastes (cellules de résorption osseuse) et en stimulant indirectement l'activité des ostéoblastes (cellules de formation osseuse).

La chute estrogénique à la ménopause entraîne une accélération de la résorption osseuse, avec une perte osseuse pouvant atteindre 3 à 5 % par an dans les premières années post-ménopausiques.

Kliovance, en restaurant un niveau estrogénique suffisant, contribue à préserver la densité minérale osseuse et réduit le risque de fractures ostéoporotiques.

Cependant, la HAS recommande de ne pas utiliser le THM comme traitement de première intention de l'ostéoporose, en raison des risques associés à son utilisation prolongée.

Les traitements spécifiques de l'ostéoporose (bisphosphonates, denosumab, romosozumab) sont à privilégier dans cette indication.

Kliovance peut être envisagé chez les femmes avec ostéoporose présentant également des symptômes climatériques significatifs, en tenant compte du rapport bénéfice-risque global.

Remboursement et accès en France

En France, Kliovance est inscrit sur la liste des spécialités remboursables par l'Assurance Maladie. Le taux de remboursement standard est de 65 % sur prescription médicale.

La prescription initiale est réalisée par un médecin (gynécologue, médecin généraliste, médecin de ménopause) après évaluation du bilan d'entrée et vérification des contre-indications.

Le renouvellement annuel est nécessaire, associé à une consultation médicale de suivi avec réévaluation du rapport bénéfice-risque.

Pour les femmes atteintes d'ostéoporose avérée en ALD, des conditions de remboursement spécifiques peuvent s'appliquer.

Consultez ameli.fr ou votre médecin pour connaître les modalités précises de prise en charge.

En cas de prescription dans le cadre d'un protocole de soins pour une ALD, le remboursement à 100 % est possible.

Les complémentaires santé (mutuelles) couvrent généralement le ticket modérateur (35 % restant à charge).

Ménopause et qualité de vie, accompagnement global

La ménopause est une transition naturelle qui peut s'accompagner de modifications importantes de la qualité de vie.

Au-delà du traitement médicamenteux par Kliovance, une approche globale incluant l'activité physique régulière, une alimentation équilibrée riche en calcium et en vitamine D, la gestion du stress et un soutien psychologique contribuent à améliorer le vécu de la ménopause.

Des études cliniques ont montré que l'activité physique régulière (30 à 60 minutes d'exercice modéré 5 jours par semaine) réduit l'intensité des bouffées de chaleur, améliore le sommeil et contribue au maintien de la masse osseuse et musculaire.

La supplémentation en calcium (1 000 à 1 200 mg par jour, de préférence par l'alimentation) et en vitamine D (800 à 1 000 UI par jour) est recommandée chez toutes les femmes ménopausées pour préserver le capital osseux.

Ces mesures complémentent le traitement par Kliovance et permettent d'en optimiser les effets bénéfiques sur la densité minérale osseuse.

En France, des consultations de ménopause et des associations de patientes (comme la Fédération Nationale Mieux-Vivre avec la Ménopause) offrent un soutien et des ressources d'information complémentaires.

Ressources et informations complémentaires

Pour en savoir plus sur les autres traitements de la ménopause disponibles en France, consultez nos pages sur Climaston (estradiol + dihydroprogestérone) et Estrogel (estradiol gel transdermique).

Pour les ressources officielles sur la ménopause et le traitement hormonal, consultez les recommandations de la HAS disponibles sur has-sante.fr, les informations de l'ANSM sur ansm.sante.fr et le site ameli.fr pour les remboursements.