Levemir

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Qu'est-ce que Levemir ?

Levemir est le nom commercial de l'insuline détémir, un analogue de l'insuline humaine à action prolongée développé par Novo Nordisk.

Approuvé par l'Agence européenne des médicaments (EMA) en 2004, Levemir est utilisé comme insuline basale dans le traitement du diabète de type 1 et de type 2 chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 1 an.

Sa durée d'action, intermédiaire entre les insulines NPH et l'insuline glargine (Lantus), est d'environ 12 à 24 heures selon la dose et le patient.

L'insuline détémir se distingue des autres insulines par son mécanisme de prolongation de l'action : une chaîne d'acide gras (acide myristique, C14) est fixée à la lysine en position B29 de la chaîne B de l'insuline humaine.

Cette modification confère à la molécule une haute affinité pour l'albumine sérique, protéine plasmatique abondante.

Après injection sous-cutanée, l'insuline détémir se lie à l'albumine dans le tissu sous-cutané et dans la circulation, créant un réservoir moléculaire à libération lente et régulière.

Du point de vue clinique, Levemir présente plusieurs caractéristiques intéressantes par rapport aux autres insulines basales.

Sa variabilité intra-individuelle (variation d'une injection à l'autre chez le même patient dans les mêmes conditions) est inférieure à celle des insulines NPH et comparable à celle de l'insuline glargine.

Son profil d'action est plus reproductible et prévisible, ce qui facilite la titration et réduit le risque d'hypoglycémies imprévues, notamment nocturnes.

En France, Levemir est disponible en stylos préremplis FlexPen de 3 mL (300 unités) et en flacons Penfill pour les patients utilisant des stylos à cartouches rechargeables.

Il est remboursé par l'Assurance Maladie dans le cadre de l'ALD diabète.

Levemir est l'une des rares insulines basales à disposer de données de sécurité robustes pendant la grossesse, ce qui en fait l'insuline basale de choix chez les femmes diabétiques enceintes.

Mécanisme d'action

L'insuline détémir se lie au récepteur de l'insuline avec une affinité légèrement inférieure à celle de l'insuline humaine native (environ 18 fois inférieure), mais ses effets biologiques sont identiques : stimulation du métabolisme glucidique, lipidique et protéique via l'activation du récepteur à tyrosine kinase de l'insuline.

Son mécanisme de prolongation de l'action est unique parmi les insulines disponibles.

Il repose sur deux propriétés complémentaires : premièrement, l'auto-association en hexamères et di-hexamères dans le tissu sous-cutané après injection, ralentissant la dissociation en monomères actifs absorbables ; deuxièmement, et surtout, la liaison réversible et saturable à l'albumine sérique.

Cette liaison à l'albumine (environ 98 % de l'insuline détémir circulante est liée à l'albumine) crée un tampon plasmatique qui libère lentement et régulièrement la fraction libre active.

Ce mécanisme de liaison à l'albumine confère à l'insuline détémir une demi-vie d'élimination de 5 à 7 heures (après injection SC) et une durée d'action clinique de 12 à 24 heures selon la dose.

La durée d'action augmente avec la dose : à faible dose (0,1 UI/kg), la durée d'action est d'environ 12 heures ; à dose plus élevée (0,4 UI/kg et plus), elle peut atteindre 20 à 24 heures.

Cette dose-dépendance de la durée d'action a des implications pratiques pour la titration et peut nécessiter deux injections par jour chez les patients avec de faibles besoins basaux.

Les principaux effets biologiques incluent la stimulation de l'uptake du glucose dans les cellules musculaires et adipocytaires, l'inhibition de la néoglucogenèse et de la glycogénolyse hépatiques, et les effets anaboliques sur le métabolisme protéique et lipidique.

Le profil sans pic marqué de l'insuline détémir (profil plus plat que les insulines NPH) réduit le risque d'hypoglycémies nocturnes.

Indications thérapeutiques

Levemir est indiqué dans le traitement du diabète sucré chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 1 an.

C'est l'une des rares insulines basales ayant une AMM dès l'âge de 1 an, ce qui lui confère un avantage en pédiatrie.

Pour le diabète de type 1, Levemir est utilisé en schéma basal-bolus, en association avec des insulines d'action rapide ou ultra-rapide prises aux repas.

Pour le diabète de type 2, Levemir peut être utilisé en association avec des antidiabétiques oraux, des agonistes du GLP-1 (association particulièrement intéressante), ou des insulines prandiales.

L'essai IDegLira a montré les bénéfices de l'association insuline basale + GLP-1 RA en termes d'efficacité glycémique et de minimisation de la prise de poids.

L'indication pendant la grossesse est une des caractéristiques distinctives de Levemir.

Les études EXPECT et d'autres essais cliniques ont démontré la sécurité de l'insuline détémir pendant la grossesse, chez des femmes atteintes de diabète de type 1 et de type 2 traité par insuline.

C'est la seule insuline analogue basale disposant de données de sécurité suffisantes pour être recommandée par la plupart des sociétés de diabétologie pendant la grossesse, y compris la Société Française de Diabétologie (SFD).

Posologie et mode d'administration

La dose de Levemir est individualisée selon les besoins glycémiques du patient.

Chez les patients naïfs d'insuline atteints de diabète de type 2, la dose initiale est habituellement de 10 unités par jour (ou 0,1 à 0,2 UI/kg/jour), administrée le soir au coucher.

La dose est titrée progressivement jusqu'à l'obtention d'une glycémie à jeun cible, en augmentant généralement de 2 unités tous les 3 jours.

Pour les patients atteints de diabète de type 1, Levemir peut être administré une ou deux fois par jour selon les besoins.

En cas d'administration une fois par jour, il est préférable de l'injecter le soir au coucher pour couvrir les besoins basaux nocturnes.

Si la couverture sur 24 heures est insuffisante avec une injection unique (glycémie avant dîner élevée), une deuxième injection peut être ajoutée le matin.

La dose basale représente généralement 40 à 50 % de la dose totale quotidienne d'insuline.

Pour les patients passant d'une insuline NPH à Levemir, une réduction de dose de 20 à 30 % peut être nécessaire initialement, en raison du profil plus plat de l'insuline détémir.

Une surveillance glycémique accrue est indispensable lors du changement d'insuline. La conversion depuis l'insuline glargine (Lantus) se fait généralement à dose unitaire équivalente.

Levemir doit être injecté par voie sous-cutanée uniquement, dans la région abdominale, la cuisse ou le deltoïde. La rotation des sites d'injection est essentielle.

Le stylo FlexPen doit être préparé selon les instructions : vérifier la limpidité de la solution, purger l'aiguille (2 unités dans l'air), sélectionner la dose et injecter.

Changer d'aiguille après chaque injection. Levemir ne doit pas être mélangé avec d'autres insulines.

Contre-indications

Levemir est contre-indiqué en cas d'hypoglycémie en cours (glycémie inférieure à 0,70 g/L).

Il est également contre-indiqué en cas d'hypersensibilité connue à l'insuline détémir ou à l'un des excipients (phénol, métacrésol utilisés comme conservateurs, zinc).

L'administration par voie intraveineuse est absolument contre-indiquée.

Levemir ne doit pas être utilisé dans les pompes à insuline (systèmes d'infusion sous-cutanée continue), car il n'est pas homologué pour cet usage et des cristallisations peuvent survenir dans les tubulures de la pompe, obstruant le dispositif et provoquant des hyperglycémies sévères.

Pour les pompes à insuline, seules des insulines d'action rapide spécifiquement homologuées (insuline asparte, insuline lispro, insuline glulisine) doivent être utilisées.

Effets indésirables

Comme pour toutes les insulines, l'hypoglycémie est l'effet indésirable le plus fréquent et potentiellement le plus grave de Levemir.

Une hypoglycémie peut survenir si la dose est trop élevée par rapport aux apports glucidiques, en cas de repas sauté, d'exercice physique inhabituel ou de certaines interactions médicamenteuses.

Les signes incluent tremblements, sueurs, palpitations, confusion, malaise. En cas d'hypoglycémie sévère avec perte de conscience, appeler immédiatement le SAMU (15).

L'un des avantages reconnus de l'insuline détémir est son profil de prise de poids inférieur à celui de l'insuline glargine et des insulines NPH.

Cet effet est partiellement expliqué par son action préférentielle sur le tissu adipeux brun et un possible effet anorexigène central (hypothalamique) lié à la liaison à l'albumine.

Des études cliniques (PREDICTIVE, DETEMIR trial) ont confirmé une prise de poids statistiquement inférieure sous Levemir par rapport à l'insuline glargine et à l'insuline NPH dans le diabète de type 2.

Des réactions locales au site d'injection (lipodystrophie, rougeur, prurit, oedème) peuvent survenir, mais sont généralement transitoires. La rotation systématique des sites d'injection les réduit.

Des réactions allergiques généralisées (urticaire, angiooedème, bronchospasme, choc anaphylactique) sont rares mais nécessitent une prise en charge d'urgence immédiate.

Des oedèmes périphériques transitoires peuvent survenir à l'initiation du traitement. Une aggravation transitoire de la rétinopathie diabétique lors de l'amélioration rapide de l'équilibre glycémique a également été rapportée, comme avec toutes les insulines.

Interactions médicamenteuses

Les interactions médicamenteuses avec Levemir sont identiques à celles décrites pour les autres insulines.

Les substances qui augmentent l'effet hypoglycémiant incluent les antidiabétiques oraux (sulfamides, glinides), les inhibiteurs de l'ECA, les IMAO, les salicylates à forte dose, l'octréotide et la fluoxétine.

Les substances qui réduisent l'effet hypoglycémiant (hyperglycémiants) comprennent les corticoïdes, les diurétiques thiazidiques, les oestrogènes, les antipsychotiques atypiques, les agonistes bêta-2 et les hormones thyroïdiennes.

Les bêta-bloquants peuvent masquer certains signes d'alerte de l'hypoglycémie (tachycardie, tremblements) en maintenant la sudation comme seul signe résiduel.

Chez les patients sous bêta-bloquants, l'auto-surveillance glycémique est encore plus importante. L'alcool potentialise et prolonge l'effet hypoglycémiant de l'insuline, en inhibant la néoglucogenèse hépatique.

Les agonistes du récepteur GLP-1 (liraglutide, dulaglutide, sémaglutide) peuvent réduire les besoins en insuline basale en stimulant la sécrétion endogène d'insuline et en inhibant la sécrétion de glucagon.

Lors de l'initiation ou de l'optimisation d'un agoniste du GLP-1 chez un patient sous Levemir, une réduction de la dose de Levemir peut être nécessaire pour éviter des hypoglycémies.

La thiazolidinedione (pioglitazone) peut provoquer une rétention hydrosodée et des oedèmes, effets qui peuvent être exacerbés en association avec l'insuline. Cette association est donc utilisée avec prudence chez les patients à risque d'insuffisance cardiaque.

Populations spéciales

Grossesse : Levemir est l'insuline basale analogique avec la meilleure documentation de sécurité pendant la grossesse.

L'étude EXPECT (un essai randomisé contrôlé chez des femmes atteintes de diabète de type 1 enceintes) n'a pas montré de différence significative en termes de malformations foetales entre l'insuline détémir et l'insuline NPH.

La SFD recommande Levemir comme insuline basale de choix pendant la grossesse lorsqu'une insuline analogue basale est indiquée.

Les besoins en insuline augmentent significativement au cours de la grossesse, particulièrement au deuxième et troisième trimestres, nécessitant des ajustements fréquents.

Enfants et adolescents : Levemir est approuvé à partir de 1 an, ce qui le distingue de l'insuline glargine (approuvée à partir de 2 ans).

Chez les enfants et adolescents atteints de diabète de type 1, Levemir peut être nécessaire en deux injections quotidiennes pour assurer une couverture basale optimale sur 24 heures.

Les objectifs glycémiques sont adaptés à l'âge et doivent prendre en compte le risque d'hypoglycémie et ses conséquences sur le développement cognitif.

Personnes âgées : Les personnes âgées nécessitent une titration prudente et des objectifs glycémiques moins stricts pour minimiser le risque d'hypoglycémie, qui peut se présenter de manière atypique dans cette population (confusion, chutes, incontinence).

L'avantage de Levemir en termes de moindre prise de poids peut être bénéfique chez les patients obèses plus âgés.

Insuffisance rénale et hépatique : La surveillance glycémique doit être renforcée car la clairance de l'insuline peut être réduite, augmentant le risque d'hypoglycémie.

Une réduction progressive de la dose peut être nécessaire en cas de détérioration de la fonction rénale ou hépatique.

Surveillance médicale

La surveillance glycémique est le pilier du suivi des patients sous Levemir.

L'auto-surveillance glycémique (glycémie capillaire avant le repas du matin pour titrer la dose basale, et selon les besoins en cours de journée) ou la mesure en continu du glucose (MCG) interstitiel sont les outils de surveillance.

L'HbA1c doit être mesurée tous les 3 mois en phase d'optimisation, puis tous les 6 mois. Les objectifs d'HbA1c sont personnalisés selon le profil du patient.

Un bilan annuel complet est indispensable : créatinine et estimation du DFG, microalbuminurie ou protéinurie, fond d'oeil, examen des pieds (neuropathie, vasculopathie), bilan lipidique, pression artérielle.

La surveillance du poids est également utile pour évaluer l'équilibre glycémique global et l'effet sur le poids.

L'éducation thérapeutique du patient reste fondamentale : reconnaissance et traitement des hypoglycémies, technique d'injection (rotation des sites, changement d'aiguille), conservation de l'insuline, conduite à tenir en cas de maladie intercurrente (sick day rules), gestion des voyages et des décalages horaires, pratique sportive et ajustements glycémiques associés.

Conservation

Les stylos FlexPen et les flacons Penfill de Levemir non entamés doivent être conservés au réfrigérateur entre 2 et 8 degrés Celsius, à l'abri de la lumière et du gel.

Un stylo en cours d'utilisation peut être conservé à température ambiante (inférieure à 30 degrés Celsius) pendant 42 jours maximum (6 semaines), ce qui constitue un avantage par rapport à Lantus (28 jours).

Ne jamais congeler. Tenir hors de la portée des enfants. Ne jamais utiliser Levemir si la solution est trouble ou contient des particules visibles.

Alternatives thérapeutiques

Parmi les autres insulines basales disponibles en France, on trouve Lantus (insuline glargine U100, voir notre page sur Lantus ), Toujeo (insuline glargine U300 à action encore plus prolongée), Tresiba (insuline dégludec, durée d'action supérieure à 42 heures) et les insulines NPH (Insulatard, NPH Umuline, moins coûteuses mais profil moins stable).

Pour les patients atteints de diabète de type 2, les agonistes du GLP-1 constituent parfois une alternative à l'introduction de l'insuline basale.

Des informations complémentaires sont disponibles sur ameli.fr et sur le site de la HAS .

Références et sources

1. ANSM. Résumé des caractéristiques du produit, Levemir. Disponible sur : ansm.sante.fr.

2. HAS. Recommandations pour la prise en charge du diabète de type 1 et de type 2. Disponible sur : has-sante.fr.

3. Mathiesen ER, et al. Insulin detemir in type 1 diabetic pregnancy (EXPECT study). Diabetes Care. 2012;35(12):2447-2455.

4. Vidal. Monographie Levemir. Disponible sur : vidal.fr.

5. Ameli.fr. Prise en charge du diabète et remboursements. Disponible sur : ameli.fr.

6. En cas d'hypoglycémie sévère ou d'urgence médicale, appelez immédiatement le SAMU au 15, le 116 117 ou le 112.