Métoclopramide

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Le métoclopramide est un médicament antiémétique et prokinétique de la classe des benzamides substitués.

Il agit principalement comme antagoniste des récepteurs dopaminergiques D2 au niveau central et périphérique, ce qui lui confère une double action : antiémétique (suppression du réflexe nauséeux) et prokinétique (accélération de la vidange gastrique et amélioration de la coordination antro-duodénale).

Approuvé en France par l'ANSM, le métoclopramide figure sur la liste des médicaments essentiels de l'Organisation mondiale de la santé.

Commercialisé sous la marque Primperan depuis plusieurs décennies, le métoclopramide a fait l'objet d'une réévaluation européenne en 2013 par l'Agence européenne des médicaments (EMA), qui a imposé des restrictions importantes sur ses indications, ses doses et sa durée de traitement en raison du risque de dyskinésie tardive et d'autres effets extrapyramidaux.

En France, l'ANSM a transposé ces restrictions dans le Résumé des Caractéristiques du Produit (RCP) actualisé.

La Prescriptsy propose une consultation médicale en ligne avec des médecins diplômés et inscrits au Conseil national de l'Ordre des médecins, permettant une évaluation complète de votre situation, la vérification des contre-indications et l'émission d'une ordonnance électronique sécurisée, conformément aux bonnes pratiques de l'Assurance Maladie (ameli.fr) et aux recommandations de la HAS.

Mécanisme d'action du métoclopramide

Le métoclopramide exerce son action thérapeutique par plusieurs mécanismes complémentaires, ce qui explique son double profil d'activité antiémétique et prokinétique.

Au niveau central, le métoclopramide bloque les récepteurs dopaminergiques D2 de la zone chémoréceptrice gâchette (CTZ) située dans l'area postrema du tronc cérébral, une région dépourvue de barrière hémato-encéphalique.

Cette inhibition dopaminergique centrale empêche l'activation du centre du vomissement par les stimulus chimiques (médicaments, toxines, troubles métaboliques).

Le médicament possède également une légère affinité pour les récepteurs sérotoninergiques 5-HT3 à fortes doses, contribuant à son efficacité antiémétique dans les nausées induites par la chimiothérapie.

Au niveau périphérique, le métoclopramide stimule les récepteurs sérotoninergiques 5-HT4 dans le tractus gastro-intestinal, ce qui potentialise la libération d'acétylcholine au niveau des plexus nerveux entériques.

Il en résulte une augmentation du tonus du sphincter inférieur de l'oesophage, une accélération de la vidange gastrique (effet prokinétique) et une amélioration de la coordination entre l'estomac et le duodénum.

Ces effets sont particulièrement utiles dans la gastroparésie diabétique et le reflux gastro-oesophagien avec symptômes moteurs.

Le métoclopramide est rapidement absorbé après administration orale, avec une biodisponibilité d'environ 80%. La concentration plasmatique maximale est atteinte en 30 à 120 minutes.

La demi-vie d'élimination est de 4 à 6 heures, ce qui justifie une administration en 3 à 4 prises quotidiennes pour maintenir un effet thérapeutique continu.

Indications thérapeutiques du métoclopramide

Nausées et vomissements aigus

Le métoclopramide est indiqué dans la prévention et le traitement des nausées et vomissements aigus, notamment dans les contextes suivants validés par l'ANSM :

• Nausées et vomissements post-opératoires, en association avec d'autres antiémétiques (ondansétron, dexaméthasone) dans les protocoles multimodaux d'anesthésie.
• Nausées et vomissements liés à la migraine, le métoclopramide améliore également l'absorption des analgésiques oraux (paracétamol, ibuprofène) en accélérant la vidange gastrique, qui est ralentie pendant la crise migraineuse (gastroparésie migraineuse).
• Nausées et vomissements associés à des traitements médicamenteux, y compris les opioïdes et la radiothérapie, à doses et durées limitées.

Troubles de la motilité gastrique

Le métoclopramide est utilisé comme traitement symptomatique de la gastroparésie (retard de vidange gastrique), notamment d'origine diabétique ou post-chirurgicale.

Dans la gastroparésie diabétique, il améliore les symptômes de plénitude postprandiale, nausées chroniques et ballonnements.

Son utilisation en traitement prolongé est désormais limitée à 12 semaines maximum en raison du risque de dyskinésie tardive.

Reflux gastro-oesophagien symptomatique

En association avec des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP), le métoclopramide peut être utilisé à court terme chez des patients présentant un reflux gastro-oesophagien avec retard de vidange gastrique documenté, en l'absence de réponse satisfaisante à l'IPP seul.

Cette indication doit être réservée aux cas sélectionnés et évaluée régulièrement.

Posologie et mode d'administration

Adultes (18 à 60 ans)

La posologie recommandée par l'ANSM depuis la réévaluation de 2013 est de :

• Dose orale : 10 mg par prise, jusqu'à 3 fois par jour (30 mg/jour maximum). Les intervalles entre les prises doivent être d'au moins 6 heures.
• Durée maximale de traitement : 5 jours pour les nausées et vomissements aigus ; 12 semaines pour la gastroparésie ou le reflux (réévaluation obligatoire à 4 semaines).
• Voie injectable (IV ou IM) : 10 mg en injection lente (au moins 3 minutes pour l'IV), jusqu'à 3 fois par jour. Réservée aux situations où la voie orale est impossible.

Personnes âgées (plus de 60 ans)

Chez les patients de plus de 60 ans, la dose est réduite de moitié : 5 mg par prise, jusqu'à 3 fois par jour (15 mg/jour maximum).

Cette réduction est justifiée par une sensibilité accrue aux effets extrapyramidaux liés à la diminution des récepteurs dopaminergiques striataux avec l'âge.

Le traitement doit être prescrit à la dose minimale efficace pour la durée la plus courte possible.

Enfants et adolescents

Depuis la réévaluation européenne de 2013, le métoclopramide n'est indiqué chez les moins de 18 ans que pour la prévention des nausées et vomissements retardés après chimiothérapie hautement émétisante et comme traitement de deuxième intention des nausées et vomissements post-opératoires, lorsque les alternatives non-pharmacologiques et les autres médicaments ont échoué.

La posologie pédiatrique est de 0,1 mg/kg par prise (dose maximale 0,5 mg/kg/jour), par voie orale ou injectable.

Elle ne doit pas être utilisée chez les nourrissons de moins de 1 an.

Administration pratique

Les comprimés doivent être avalés entiers avec un grand verre d'eau, de préférence 30 minutes avant les repas lorsqu'un effet prokinétique est recherché.

La solution buvable (Primperan 0,1% solution buvable) est adaptée aux patients ayant des difficultés à avaler les comprimés.

Ne pas dépasser les doses prescrites ni prolonger le traitement au-delà de la durée recommandée sans avis médical.

Contre-indications du métoclopramide

Selon le RCP approuvé par l'ANSM, le métoclopramide est contre-indiqué dans les situations suivantes :

• Hypersensibilité au métoclopramide ou à l'un des excipients (dont le bisulfite de sodium dans les formes injectables)
• Hémorragie gastro-intestinale, occlusion mécanique ou perforation gastro-intestinale
• Phéochromocytome, risque de crise hypertensive par libération de catécholamines
• Epilepsie, le médicament peut abaisser le seuil épileptogène
• Antécédents de dyskinésies tardives ou de syndromes extrapyramidaux induits par les neuroleptiques
• Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens
• Méthémoglobinémie congénitale ou méthémoglobinémie induite par le métoclopramide lors d'une exposition antérieure, ou déficit en NADH cytochrome b5 réductase
• Allaitement (passage dans le lait maternel)
• Nourrissons de moins de 1 an
• Association avec la lévodopa et les agonistes dopaminergiques (antagonisme réciproque)

Effets indésirables du métoclopramide

Effets extrapyramidaux, risque majeur

Les effets extrapyramidaux constituent le risque le plus important et le plus spécifique du métoclopramide.

Ils sont liés au blocage des récepteurs dopaminergiques striataux et sont d'autant plus fréquents que les doses sont élevées, le traitement prolongé, et le patient jeune ou âgé :

• Réactions aiguës dystoniues, spasmes musculaires involontaires (torticolis, trismus, crises oculogyres, opisthotonos) apparaissant généralement dans les 24 à 48 heures. Plus fréquentes chez les jeunes adultes et les enfants. Traitées par diphenhydramine IV ou biperiden IV.
• Akathisie, impatience motrice, incapacité à rester assis, agitation intense. Peut être confondue avec une anxiété ou une agitation psychotique.
• Syndrome parkinsonien induit, rigidité, bradykinésie, tremblements de repos. Réversible à l'arrêt du traitement, mais pouvant nécessiter plusieurs semaines de récupération.
• Dyskinésie tardive, mouvements involontaires oro-faciaux (grimaces, mouvements de la langue, des lèvres) apparaissant après des traitements prolongés. Potentiellement irréversible même après arrêt du médicament. Risque accru chez les personnes âgées et en cas de traitement prolongé.

Effets indésirables neurologiques centraux

Somnolence et fatigue sont fréquentes (10 à 30% des patients), pouvant affecter la capacité à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Des céphalées, vertiges et confusion mentale ont également été rapportés.

De rares cas de syndrome malin des neuroleptiques (hyperthermie, rigidité musculaire, instabilité neurovégétative, troubles de la conscience) ont été décrits, urgence médicale absolue nécessitant l'appel du SAMU (15).

Effets cardiovasculaires

L'administration intraveineuse rapide peut provoquer une bradycardie transitoire, une hypotension artérielle et des troubles du rythme cardiaque.

Ces effets sont évités par l'injection intraveineuse lente (au moins 3 minutes).

Des cas de prolongation de l'intervalle QT et de torsades de pointes ont été rapportés, particulièrement en cas de surdosage ou d'association avec d'autres médicaments allongeant le QT.

Hyperprolactinémie

Le blocage des récepteurs dopaminergiques hypophysaires entraîne une élévation de la prolactine sérique, pouvant provoquer galactorrhée, gynécomastie, troubles des règles et dysfonction sexuelle. Ces effets sont réversibles à l'arrêt du traitement.

Méthémoglobinémie

Des cas de méthémoglobinémie ont été rapportés, particulièrement chez les nouveau-nés et les prématurés exposés à des doses élevées. Cette complication est potentiellement mortelle et nécessite une prise en charge urgente (bleu de méthylène IV, oxygénothérapie à haute concentration).

En cas de mouvements anormaux du visage, du cou ou des membres, d'agitation intense, de fièvre élevée avec rigidité musculaire, ou de difficultés respiratoires sous métoclopramide, contactez immédiatement le SAMU (15) ou le 112.

Interactions médicamenteuses importantes

• Lévodopa et agonistes dopaminergiques (ropinirole, pramipexole, rotigotine), antagonisme réciproque, association contre-indiquée.
• Médicaments allongeant le QT (amiodarone, halopéridol, érythromycine, antidépresseurs tricycliques), risque majoré de torsades de pointes.
• Neuroleptiques et antipsychotiques, addition des effets extrapyramidaux, risque de syndrome malin des neuroleptiques.
• Dépresseurs du SNC (benzodiazépines, opioïdes, alcool), potentialisation de la sédation.
• Digoxine, le métoclopramide peut réduire la biodisponibilité de la digoxine par accélération du transit intestinal.
• Cyclosporine, augmentation de la biodisponibilité de la ciclosporine par accélération de la vidange gastrique, avec risque de surdosage.
• Analgésiques opioïdes, effets antagonistes sur la motilité gastrique.

Grossesse et allaitement

Le métoclopramide traverse la barrière placentaire.

Bien que les données disponibles chez la femme enceinte n'aient pas mis en évidence de risque malformatif, son utilisation pendant la grossesse doit être limitée aux indications strictement nécessaires et à la dose minimale efficace.

Il est contre-indiqué au cours du troisième trimestre en raison du risque de syndrome extrapyramidal et de méthémoglobinémie néonatale.

L'allaitement est contre-indiqué car le métoclopramide passe dans le lait maternel en quantités susceptibles d'affecter le nourrisson.

Précautions particulières et surveillance

La conduite de véhicules et l'utilisation de machines sont déconseillées en raison de la somnolence.

Le métoclopramide doit être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique (réduction de dose nécessaire), une maladie de Parkinson, des antécédents de dépression ou une épilepsie.

Un bilan neurologique doit être réalisé régulièrement lors des traitements prolongés.

En France, le médecin prescripteur doit réévaluer l'indication à chaque renouvellement d'ordonnance et documenter cette réévaluation dans le dossier médical du patient.

Alternatives thérapeutiques au métoclopramide

Face aux restrictions d'usage imposées par l'ANSM, plusieurs alternatives méritent d'être considérées selon le contexte clinique :

• Dompéridone (Motilium), prokinétique à action périphérique prédominante, moins de passage de la barrière hémato-encéphalique, moins d'effets extrapyramidaux. Également soumis à des restrictions (risque cardiaque, contre-indiqué si QT long).
• Ondansétron (Zophren), antagoniste 5-HT3, très efficace pour les nausées post-chimiothérapie et post-opératoires, sans risque extrapyramidal.
• Prochlorpérazine (Témentil), phénothiazine antiémétique, profil extrapyramidal similaire au métoclopramide.
• Gingembre, plante médicinale à effet antiémétique modéré, sans risque neurologique, utilisable pendant la grossesse.

Pour en savoir plus sur le métoclopramide, consultez le site officiel de l'ANSM (ansm.sante.fr) et les recommandations de la HAS (has-sante.fr). Les informations de remboursement sont disponibles sur ameli.fr.

Remboursement et accès en France

Le métoclopramide (Primperan et génériques) est remboursé par l'Assurance Maladie française au taux de 65% sur prescription médicale, dans le cadre des indications autorisées par l'ANSM.

Les génériques, disponibles dans toutes les pharmacies françaises, permettent une réduction significative du coût du traitement.

La substitution par le pharmacien est possible sauf mention contraire du médecin prescripteur (mention "non substituable" sur l'ordonnance).