Nizoral

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Introduction clinique : le Nizoral dans le traitement des infections fongiques

Le Nizoral est le nom de marque du kétoconazole, un antifongique de la famille des imidazolés.

Développé dans les années 1970, il a révolutionné le traitement des mycoses cutanées et systémiques.

En France, son utilisation a évolué au fil du temps : la forme orale a été soumise à des restrictions importantes en 2013 par l'ANSM et l'EMA en raison du risque d'hépatotoxicité grave, limitant son usage systémique.

Aujourd'hui, le kétoconazole oral reste disponible dans des indications très restreintes, tandis que les formes topiques (shampooing, crème) conservent une utilisation courante et bien tolérée dans le traitement des dermatomycoses et des affections du cuir chevelu liées aux levures Malassezia.

En France, le Nizoral shampooing 2 % est largement utilisé dans le traitement des pellicules récalcitrantes et de la dermite séborrhéique du cuir chevelu, causées par la prolifération de Malassezia furfur.

Cette forme galénique est disponible sur prescription ou en vente libre selon la concentration, et est remboursable par l'Assurance Maladie dans certaines indications.

Les dermatologues et médecins traitants en font régulièrement usage dans leur pratique quotidienne.

Cette fiche présente les informations essentielles sur le Nizoral dans ses différentes formes disponibles en France. Elle ne remplace pas l'avis de votre médecin ou pharmacien.

Mécanisme d'action du kétoconazole (Nizoral)

Inhibition de la synthèse de l'ergostérol

Le kétoconazole agit en inhibant la lanostérol 14-alpha-déméthylase, une enzyme du cytochrome P450 fongique (CYP51), indispensable à la synthèse de l'ergostérol.

L'ergostérol est le principal stérol de la membrane cellulaire des champignons, jouant un rôle analogue à celui du cholestérol dans les cellules animales.

En bloquant sa synthèse, le kétoconazole compromet l'intégrité membranaire du champignon, entraînant des perturbations de la perméabilité, l'accumulation de précurseurs toxiques et finalement la mort cellulaire fongique.

Spectre antifongique

Le kétoconazole est actif sur un large spectre de champignons pathogènes :

• Dermatophytes (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), causes de teigne, pied d'athlète, onychomycoses
• Levures du genre Candida (candidose cutanée et muqueuse)
• Malassezia furfur (cause de dermite séborrhéique et de pityriasis versicolor)
• Champignons dimorphiques (Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces), usage systémique limité

Effets anti-androgéniques

À doses élevées, le kétoconazole inhibe également des enzymes du cytochrome P450 impliquées dans la stéroïdogenèse humaine (synthèse de testostérone et de cortisol), ce qui explique son utilisation hors-AMM dans certaines pathologies endocriniennes (syndrome de Cushing, cancer de la prostate réfractaire) et ses effets indésirables hormonaux à forte dose.

Indications thérapeutiques du Nizoral en France

Shampooing kétoconazole 2 % (usage local)

Le Nizoral shampooing 2 % est indiqué dans :

• La dermite séborrhéique du cuir chevelu
• Les pellicules récalcitrantes liées à Malassezia
• Le pityriasis versicolor (traitement et prévention des récidives)
• La teigne du cuir chevelu (en complément d'un traitement oral)

Crème kétoconazole 2 %

La crème est indiquée dans :

• Les dermatophytoses cutanées (teigne, pied d'athlète, intertrigo des orteils)
• Les candidoses cutanées
• Le pityriasis versicolor
• La dermite séborrhéique de la face et du corps

Kétoconazole oral (usage très restreint)

Depuis les restrictions de 2013, l'utilisation systémique du kétoconazole oral en France est limitée aux mycoses cutanées ou muqueuses réfractaires ou récidivantes aux traitements alternatifs, uniquement quand les bénéfices l'emportent sur les risques hépatiques.

Il est prescrit par des spécialistes (dermatologue, infectiologue) après évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque et avec une surveillance hépatique stricte.

Posologie et mode d'administration du Nizoral

Nizoral shampooing 2 %

Dermite séborrhéique et pellicules :

• Traitement : appliquer sur le cuir chevelu mouillé, laisser agir 3 à 5 minutes, rincer. Utiliser 2 fois par semaine pendant 2 à 4 semaines.
• Entretien/prévention des récidives : 1 application par semaine ou tous les 15 jours.

Pityriasis versicolor :

• Traitement : appliquer en couche unique sur le cuir chevelu et le corps, laisser agir 5 minutes, rincer. 1 fois par jour pendant 5 jours consécutifs.
• Prévention des récidives : 1 application par mois.

Nizoral crème 2 %

Appliquer une fine couche sur la zone affectée et les zones avoisinantes, 1 à 2 fois par jour.

Durée : 2 à 4 semaines pour les dermatophytoses, 2 à 3 semaines pour les candidoses cutanées.

Poursuivre le traitement pendant au moins 1 semaine après la disparition des lésions pour éviter les récidives.

Kétoconazole oral

200 mg par jour en une prise, avec un repas (pour améliorer l'absorption). La durée est variable selon l'indication. Ce traitement nécessite un suivi hépatique strict.

Effets indésirables du Nizoral

Formes topiques (shampooing et crème)

Les formes topiques sont généralement bien tolérées. Les effets indésirables locaux incluent :

• Irritation cutanée locale (brulure, picotements)
• Sécheresse cutanée ou du cuir chevelu
• Prurit ou érythème locaux
• Chute de cheveux (alopécie) transitoire, rare
• Modification de la texture des cheveux colorés ou permanentés
• Rarement : réaction allergique de contact

Forme orale

Les effets indésirables systémiques sont plus nombreux et peuvent être graves :

• Hépatotoxicité : le plus grave et le plus préoccupant. Peut aller de l'élévation asymptomatique des transaminases à l'hépatite fulminante. Risque rare mais potentiellement mortel.
• Nausées, vomissements, douleurs abdominales
• Céphalées, vertiges, somnolence
• Gynécomastie et réduction de la libido (effet anti-androgénique)
• Hypersensibilité, éruption cutanée
• Troubles de la menstruation
• Alopécie

Contre-indications du Nizoral

Formes topiques

• Hypersensibilité au kétoconazole ou à l'un des excipients
• Contact avec les yeux (shampooing)

Forme orale

• Insuffisance hépatique
• Antécédent de toxicité hépatique à un azolé
• Association avec des médicaments allongeant le QT (astémizole, terfénadine, cisapride, etc.)
• Association avec des statines métabolisées par le CYP3A4 (risque de myopathie grave)
• Grossesse et allaitement (forme orale)
• Enfants (forme orale non validée pédiatriquement en dehors des infections réfractaires)

Interactions médicamenteuses du kétoconazole

Le kétoconazole est un puissant inhibiteur du cytochrome P450 3A4 (CYP3A4). Cela peut augmenter les concentrations plasmatiques de nombreux médicaments, avec risque de toxicité :

• Statines (atorvastatine, simvastatine) : risque de myopathie et de rhabdomyolyse, association contre-indiquée.
• Anticoagulants oraux (warfarine) : augmentation de l'effet anticoagulant, surveillance de l'INR.
• Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus) : élévation des concentrations, surveillance des taux sanguins.
• Benzodiazépines : sédation accrue.
• Inhibiteurs de la PDE-5 : concentrations élevées, risque d'hypotension.
• Antiacides, inhibiteurs de la pompe à protons : réduction de l'absorption du kétoconazole oral (nécessite un pH acide gastrique).

Grossesse et allaitement

Grossesse

Les formes topiques (shampooing, crème) sont utilisables avec prudence pendant la grossesse, l'absorption systémique étant négligeable.

La forme orale est contre-indiquée pendant la grossesse en raison d'un risque tératogène démontré chez l'animal et d'un profil de sécurité insuffisant chez la femme enceinte.

Allaitement

Les formes topiques sont utilisables pendant l'allaitement. La forme orale est déconseillée car le kétoconazole passe dans le lait maternel. Consultez votre médecin ou sage-femme.

Conservation du Nizoral

Conserver le shampooing et la crème à température ambiante (15 à 25 °C), à l'abri de la chaleur et de la lumière directe. Ne pas congeler.

Tenir hors de portée des enfants. Ne pas utiliser après la date de péremption. Rapporter les médicaments non utilisés en pharmacie (Cyclamed).

Surveillance du traitement

Pour les formes topiques, aucune surveillance biologique n'est nécessaire. Pour le kétoconazole oral :

• Bilan hépatique avant traitement, puis à 2 semaines, 1 mois, et tous les mois ensuite
• Arrêt immédiat en cas d'élévation des transaminases ou de symptômes hépatiques
• Surveillance des interactions médicamenteuses selon le profil pharmacologique du patient

L'ANSM surveille activement le profil de sécurité du kétoconazole oral et peut actualiser les recommandations.

Questions fréquentes sur le Nizoral

Le Nizoral shampooing est-il efficace contre les pellicules ?

Oui. Le Nizoral shampooing 2 % est reconnu comme l'un des traitements antifongiques les plus efficaces contre les pellicules et la dermite séborrhéique causées par Malassezia.

Des études cliniques contrôlées ont montré une réduction significative des squames et du prurit dès les premières semaines d'utilisation.

Combien de temps avant de voir les résultats ?

Pour les pellicules et la dermite séborrhéique, une amélioration est généralement observée après 2 à 4 semaines de traitement. Pour le pityriasis versicolor, la dépigmentation peut persister plusieurs mois après l'élimination du champignon car la pigmentation cutanée se normalise progressivement.

Peut-on utiliser le Nizoral shampooing sur l'ensemble du corps ?

Oui, le shampooing peut être appliqué sur le thorax et le dos (zones riches en glandes sébacées) pour le traitement du pityriasis versicolor. Laisser agir 5 minutes avant de rincer abondamment.

Le Nizoral crème peut-il être appliqué sur le visage ?

Oui, la crème peut être appliquée sur les zones du visage atteintes de dermite séborrhéique (sourcils, ailes du nez, plis naso-labiaux), en évitant les yeux. Appliquer en fine couche 1 à 2 fois par jour.

Pourquoi le kétoconazole oral est-il désormais restreint ?

En 2013, l'EMA et l'ANSM ont suspendu l'autorisation de mise sur le marché du kétoconazole oral dans de nombreuses indications en raison d'un risque d'hépatotoxicité grave (hépatite fulminante, décès).

Il reste disponible dans des indications très limitées, sous surveillance hépatique stricte, prescrit par un spécialiste.

Le Nizoral est-il remboursé par l'Assurance Maladie ?

Le remboursement dépend de la forme galénique et de l'indication. Le shampooing Nizoral est généralement remboursable sur prescription dans certaines indications (dermite séborrhéique confirmée). Renseignez-vous auprès de votre pharmacien ou de l'Assurance Maladie (ameli.fr).

Sources et références

• ANSM, Restrictions d'utilisation du kétoconazole oral, juillet 2013. Disponible sur ansm.sante.fr
• EMA, Ketoconazole referral, CHMP assessment report, 2013.
• HAS, Fiche Bon Usage : antifongiques dans les infections cutanées. has.sante.fr
• Vidal, Monographie du kétoconazole (Nizoral). Disponible sur vidal.fr
• Borda LJ, Wikramanayake TC. Seborrheic Dermatitis and Dandruff: A Comprehensive Review. J Clin Investig Dermatol, 2015.
• Vlassova N et al. Ketoconazole as a Treatment for Dermatologic Conditions. Clin Dermatol, 2010.