Dutastéride

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Qu'est-ce que le dutastéride ?

Le dutastéride est un inhibiteur de la 5-alpha-réductase (5-ARI) qui inhibe simultanément les deux isoformes de l'enzyme : la 5-alpha-réductase de type 1 (prédominante dans le foie, la peau et le cuir chevelu) et la 5-alpha-réductase de type 2 (prédominante dans la prostate et les follicules pileux).

Cette double inhibition le distingue du finastéride, qui n'inhibe que l'isoforme de type 2, et lui confère une suppression plus complète de la dihydrotestostérone (DHT) sérique (réduction d'environ 90 à 95 % avec le dutastéride contre 60 à 70 % avec le finastéride).

En France, le dutastéride est commercialisé sous le nom de marque Avodart (capsules molles à 0,5 mg, GSK). Des génériques sont également disponibles.

Il est également commercialisé en association avec la tamsulosine (alpha-bloquant) sous le nom Combodart ou Duodart (dutastéride 0,5 mg + tamsulosine 0,4 mg), offrant une approche thérapeutique combinée pour les patients présentant à la fois une HBP symptomatique et une prostate volumineuse.

Dans ma pratique urologique, le dutastéride est un médicament de premier plan pour les hommes atteints d'HBP modérée à sévère avec une prostate de volume important (supérieur à 30-40 mL).

Son efficacité à réduire le volume prostatique de 20 à 30 % sur 2 ans, à améliorer les symptômes du bas appareil urinaire (SBAU) et à diminuer significativement le risque de rétention aiguë d'urine et d'intervention chirurgicale en fait une option thérapeutique de choix chez les patients à risque de progression de l'HBP.

L'HBP est une pathologie très fréquente en France, touchant 50 % des hommes de 50 ans et 80 % des hommes de 70 ans.

Elle constitue la première cause de consultation urologique chez l'homme âgé.

Les symptômes du bas appareil urinaire (dysurie, pollakiurie, nycturie, sensation de vidange incomplète) peuvent altérer significativement la qualité de vie.

Le dutastéride, en agissant sur la cause de l'HBP (la DHT qui stimule la croissance prostatique), s'attaque à la racine du problème plutôt qu'à ses seuls symptômes.

Mécanisme d'action

La dihydrotestostérone (DHT) est le principal androgène responsable de la croissance et du maintien du tissu prostatique.

Elle est produite localement dans la prostate par la conversion irréversible de la testostérone en DHT sous l'action de la 5-alpha-réductase.

La DHT se lie aux récepteurs androgéniques intranucléaires avec une affinité 5 fois supérieure à celle de la testostérone, stimulant la transcription de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire prostatique.

Le dutastéride est un inhibiteur compétitif et sélectif des isoformes de type 1 et de type 2 de la 5-alpha-réductase humaine.

En bloquant les deux isoformes, il supprime la production de DHT dans tous les tissus cibles (prostate, peau, foie), réduisant les concentrations sériques de DHT de 90 à 95 % après 2 semaines de traitement à la dose de 0,5 mg par jour.

Les taux de testostérone sérique augmentent compensatoirement (d'environ 15 %), mais restent dans les limites normales.

La réduction de la DHT intraprostatique entraîne une diminution de la stimulation androgénique des cellules épithéliales prostatiques, provoquant l'apoptose (mort cellulaire programmée) et réduisant la prolifération cellulaire.

Le volume prostatique diminue progressivement : une réduction de 20 % est observée à 6 mois et de 25 à 30 % à 2 ans de traitement continu.

Cette réduction volumique est corrélée à l'amélioration du débit urinaire maximal et à la réduction des symptômes.

Le dutastéride réduit également les taux de PSA (antigène spécifique de la prostate) d'environ 40 à 50 % après 6 mois de traitement.

Cette réduction est prévisible et stable dans le temps, ce qui permet d'adapter l'interprétation des dosages de PSA en doublant la valeur mesurée pour obtenir la valeur ajustée (valeur équivalente sans traitement).

Indications thérapeutiques

En France, le dutastéride est indiqué dans :

• Hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) symptomatique : Traitement des symptômes modérés à sévères du bas appareil urinaire chez les hommes adultes avec une prostate de volume important (généralement supérieur à 30 à 40 mL estimé par échographie). Réduction du risque de rétention aiguë d'urine et de nécessité d'intervention chirurgicale.
• En association avec la tamsulosine (Combodart) : Traitement combiné de l'HBP symptomatique chez les hommes présentant une prostate volumineuse et des symptômes modérés à sévères. La tamsulosine agit rapidement sur les symptômes (alpha-bloquant) tandis que le dutastéride réduit le volume prostatique à long terme.
• Usage hors AMM en alopécie androgénétique masculine : Le dutastéride est utilisé hors AMM en France pour l'alopécie androgénétique masculine (calvitie), avec des données cliniques montrant une efficacité supérieure au finastéride, mais avec un profil d'effets indésirables potentiellement plus marqué en raison de la double inhibition des 5-ARI.

Posologie et mode d'administration

La posologie recommandée du dutastéride dans l'HBP est :

• Dose standard : 0,5 mg (une capsule molle) une fois par jour, à heure régulière, avec ou sans nourriture.
• Délai d'efficacité : L'amélioration symptomatique peut être observée dès 3 à 6 mois, mais l'effet maximal sur le volume prostatique et la réduction du risque de complications nécessite 2 ans de traitement continu. Il est essentiel d'informer le patient de ce délai pour favoriser l'observance.
• Traitement au long cours : Le traitement doit être poursuivi indéfiniment tant qu'il est efficace et bien toléré, car l'effet est lié à la prise continue. L'arrêt du traitement entraîne un retour progressif au volume prostatique initial et une remontée du PSA vers ses valeurs pré-traitement en 3 à 6 mois.
• Association avec la tamsulosine : En cas d'HBP symptomatique sévère, l'association avec un alpha-bloquant (tamsulosine 0,4 mg) est recommandée par les guidelines européennes d'urologie pour un contrôle plus rapide des symptômes.

Les capsules molles de dutastéride doivent être avalées entières. Ne pas ouvrir, écraser ni mâcher les capsules, car le contenu est irritant pour les muqueuses buccales et l'œsophage.

Le médicament est absorbé par voie cutanée, les femmes en âge de procréer ne doivent jamais manipuler des capsules endommagées ou ouvertes.

Contre-indications

Le dutastéride est formellement contre-indiqué dans les situations suivantes :

• Femmes, enfants et adolescents : Le dutastéride est exclusivement indiqué chez l'homme adulte. Il est formellement contre-indiqué chez les femmes (en particulier les femmes enceintes ou susceptibles de l'être) et chez les enfants. Le dutastéride est tératogène, il peut provoquer des malformations des organes génitaux externes chez un fœtus masculin.
• Hypersensibilité : Allergie documentée au dutastéride, au finastéride ou à l'un des excipients de la formulation (dont le mono-di-triglycérides des acides caprylique/caprique).
• Insuffisance hépatique sévère : Le dutastéride est principalement métabolisé par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) hépatique. En cas d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C), l'accumulation du médicament peut être significative et son utilisation n'est pas recommandée faute de données.

Effets indésirables

Le profil de tolérance du dutastéride est généralement satisfaisant. Les effets indésirables les plus fréquents sont d'ordre sexuel :

• Fréquents (1 sur 10 à 1 sur 100) : Dysfonction érectile (survenant dans environ 5 à 7 % des cas, souvent transitoire). Diminution de la libido (environ 3 à 5 % des patients). Troubles de l'éjaculation (éjaculation rétrograde, diminution du volume de l'éjaculat). Gynécomastie (augmentation du volume des glandes mammaires, parfois douloureuse), environ 1 à 2 %.
• Peu fréquents : Réactions d'hypersensibilité cutanée (éruption, prurit, urticaire, œdème localisé).
• Points importants sur la sexualité : Ces effets indésirables sexuels apparaissent généralement dans les 6 premiers mois du traitement et peuvent persister ou s'améliorer avec le temps. Ils sont réversibles à l'arrêt du traitement dans la majorité des cas, mais certains hommes décrivent une persistance des symptômes après l'arrêt (syndrome post-finastéride/dutastéride, données limitées).
• Cancer du sein chez l'homme : Des cas de cancer du sein ont été rapportés chez des hommes traités par dutastéride. Bien que la relation causale ne soit pas prouvée, tout signe clinique mammaire anormal (masse, douleur, écoulement mamelonnaire) doit être signalé au médecin.

En cas de réaction allergique grave (urticaire généralisée, angioedème, anaphylaxie), contacter le SAMU au 15 ou le 112 en urgence.

Interactions médicamenteuses

Les interactions cliniquement significatives du dutastéride incluent :

• Inhibiteurs puissants du CYP3A4 (kétoconazole, itraconazole, ritonavir, cobicistat, clarithromycine, vérapamil, diltiazem) : Ces médicaments peuvent significativement augmenter les concentrations plasmatiques de dutastéride en inhibant son métabolisme hépatique. Une prudence est recommandée lors de l'association, avec surveillance clinique accrue.
• Alpha-bloquants (tamsulosine, alfuzosine, térazosine) : Association synergique recommandée dans le traitement de l'HBP. Pas d'interaction pharmacocinétique significative.
• Finastéride : Association sans intérêt thérapeutique et à éviter (double inhibition des 5-ARI sans bénéfice supplémentaire démontré).

Populations particulières

Homme âgé (65 ans et plus) : Aucun ajustement de dose n'est nécessaire. Le profil de tolérance est similaire à celui observé chez les hommes plus jeunes. Surveiller la dysfonction érectile préexistante qui peut être aggravée.

Insuffisance rénale : Le dutastéride n'est pas éliminé de façon significative par voie rénale. Aucun ajustement de dose n'est nécessaire, même en cas d'insuffisance rénale sévère.

Don de sang : Les hommes traités par dutastéride ne doivent pas donner leur sang pendant le traitement et pendant les 6 mois suivant l'arrêt, en raison du risque pour une femme enceinte qui recevrait ce sang et dont le fœtus masculin pourrait être exposé au dutastéride.

Surveillance du PSA et dépistage du cancer de la prostate : Le dutastéride réduit les taux de PSA d'environ 40 à 50 %.

Pour interpréter correctement un dosage de PSA chez un patient traité depuis 6 mois ou plus, il convient de doubler la valeur mesurée (valeur ajustée).

Tout augmentation du PSA sous traitement doit faire suspecter un cancer de la prostate et motiver des investigations complémentaires.

Surveillance médicale

Le suivi d'un patient traité par dutastéride comprend :

• Évaluation symptomatique par le score IPSS (International Prostate Symptom Score) avant le traitement, à 3 mois, 6 mois puis annuellement.
• Mesure du débit urinaire (débitmétrie) avant le traitement et lors des consultations de suivi.
• Dosage du PSA avant le début du traitement, puis à 6 mois (pour établir la nouvelle valeur de référence ajustée), puis annuellement.
• Surveillance des effets indésirables sexuels et discussion ouverte avec le patient sur leur impact sur la qualité de vie.
• Examen clinique prostatique (toucher rectal) selon les recommandations urologiques nationales.

Alternatives thérapeutiques

Les alternatives au dutastéride dans la prise en charge de l'HBP incluent :

• Finastéride : Inhibiteur de la 5-ARI de type 2 uniquement, moins complet que le dutastéride mais bien établi. Voir finastéride.
• Alpha-bloquants (tamsulosine, alfuzosine, silodosine) : Action rapide sur les symptômes (quelques jours), sans effet sur le volume prostatique. Indiqués en première intention pour les HBP symptomatiques sans prostate très volumineuse.
• Phytothérapie (extrait de Serenoa repens, bêta-sitostérol) : Données cliniques limitées et variables, recommandés uniquement dans les formes légères avec réticence aux traitements médicamenteux conventionnels.
• Traitement chirurgical (résection transurétrale de la prostate, laser) : Pour les HBP résistantes au traitement médical, les complications (rétention, insuffisance rénale obstructive) ou sur choix du patient.

Références et sources

• Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) : ansm.sante.fr
• Haute Autorité de Santé (HAS), Recommandations sur la prise en charge de l'HBP : has-sante.fr
• European Association of Urology (EAU), Guidelines on Non-neurogenic Male Lower Urinary Tract Symptoms (2024).
• Ameli.fr, L'Assurance Maladie, Hypertrophie bénigne de la prostate : ameli.fr
• Vidal.fr, Monographie Avodart : vidal.fr
• Roehrborn CG et al. The effects of dutasteride, tamsulosin and combination therapy on lower urinary tract symptoms in men with benign prostatic hyperplasia and prostatic enlargement: 2-year results from the CombAT study. J Urol. 2008;179(2):616-621.