Xarelto

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Xarelto : anticoagulant oral pour la prevention et le traitement des thromboses

Xarelto est un anticoagulant oral de la classe des inhibiteurs directs du facteur Xa, dont le principe actif est le rivaroxaban.

Developpe par Bayer, il est indique dans plusieurs situations cliniques necessitant une anticoagulation : prevention de la maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) apres chirurgie orthopedique, traitement et prevention des recidives de thrombose veineuse profonde (TVP) et d'embolie pulmonaire (EP), prevention de l'accident vasculaire cerebral (AVC) et de l'embolie systemique chez les patients atteints de fibrillation auriculaire non valvulaire (FANV), et prevention des evenements atherothrombotiques en association avec l'aspirine dans certaines indications cardiovasculaires specifiques.

Xarelto appartient a la generation des anticoagulants oraux directs (AOD), egalement appeles nouveaux anticoagulants oraux (NACO), qui ont largement supplante les antivitamines K (AVK) dans de nombreuses indications en raison de leur profil de securite ameliore, de l'absence de surveillance biologique reguliere de l'anticoagulation, et de leurs interactions medicamenteuses et alimentaires reduites.

En France, les AOD sont recommandes en premiere ligne dans la FANV et la MTEV chez les patients sans contre-indication specifique, selon les recommandations de la HAS et des societes savantes.

Le rivaroxaban a une demi-vie plasmatique d'environ 5 a 9 heures chez le sujet jeune et de 11 a 13 heures chez le sujet age, permettant une prise unique quotidienne dans la plupart des indications.

Il est elimine a hauteur de 2/3 par voie renale (sous forme active et inactive) et d'1/3 par voie fecale, ce qui implique des precautions particulieres en cas d'insuffisance renale.

Mecanisme d'action du rivaroxaban

Le rivaroxaban est un inhibiteur direct, selectif et reversible du facteur Xa (FXa), une serine-protease centrale dans la cascade de coagulation.

Le facteur Xa joue un role pivot en convertissant la prothrombine en thrombine, enzyme qui transforme le fibrinogene en fibrine et active les plaquettes.

En bloquant le FXa avec une haute affinite (Ki d'environ 0,4 nM), le rivaroxaban reduit la generation de thrombine sans inactiver la thrombine elle-meme.

Cela explique que la coagulation physiologique residuelle est preservee dans une certaine mesure, reduisant theoriquement le risque hemorragique compare a une inhibition directe de la thrombine.

Le rivaroxaban inhibe le FXa libre, le FXa lie au complexe prothrombinase et le FXa lie au thrombus.

Il n'interfere pas avec les recepteurs plaquettaires ni avec les autres facteurs de coagulation.

Son effet anticoagulant est predictible et dose-dependant, sans necessiter de surveillance biologique de routine dans les indications validees.

A noter : le temps de Quick (TP) et le temps de thromboplastine partielle activee (TCA) sont modifies par le rivaroxaban de facon non proportionnelle a l'activite anticoagulante.

Ces tests ne doivent pas etre utilises pour monitorer l'efficacite.

En cas de necessite de mesure de l'anticoagulation (urgence chirurgicale, surdosage), le dosage specifique de l'activite anti-Xa calibre pour le rivaroxaban est recommande.

Indications therapeutiques

Xarelto dispose d'une AMM europeenne dans les indications suivantes en France :

• Prevention de la MTEV apres chirurgie orthopedique : prothese totale de hanche (PTH) ou de genou (PTG). Duree : 35 jours pour PTH, 14 jours pour PTG.
• Traitement de la TVP et de l'EP, et prevention des recidives : traitement initial de la phase aigue et prevention secondaire a long terme.
• Prevention de l'AVC et de l'embolie systemique dans la FANV : chez les patients presentant un ou plusieurs facteurs de risque (score CHA2DS2-VASc superieur ou egal a 2 chez l'homme, superieur ou egal a 3 chez la femme).
• Prevention des evenements atherothrombotiques en association avec l'aspirine : chez les patients presentant une maladie coronarienne ou une arteriopa-thie des membres inferieurs (AOMI) stable, en association avec l'aspirine 75-100 mg/jour (dose de 2,5 mg deux fois par jour de rivaroxaban).
• Syndrome coronarien aigu (SCA) en association avec l'aspirine et le clopidogrel : dose de 2,5 mg deux fois par jour.

Posologie selon les indications

Les comprimes de 15 mg et 20 mg doivent etre pris au cours d'un repas pour optimiser l'absorption (augmentation de la biodisponibilite). Les comprimes de 2,5 mg et 10 mg peuvent etre pris independamment des repas.

Effets indesirables

Tres frequents

• Saignements (hemorragies) de toute localisation : nasale, gingivale, digestive, cutanee (hematomes), urogenitale. Les saignements sont l'effet indesirable majeur de tout anticoagulant.

Frequents

• Anemie liee aux saignements occultes
• Nausees, douleurs abdominales
• Augmentation des enzymes hepatiques
• Oedeme peripherique
• Fievre

Signes d'alerte hemorragique necessitant une consultation urgente

• Saignement abondant et difficile a arreter
• Crachats ou vomissements de sang (ou aspect cafe moulu)
• Selles noires goudronneuses ou rouges vifs
• Urines roses, rouges ou marron fonce
• Cephalees intenses, troubles visuels, difficulte a parler, paresthesies des membres (AVC hemorragique)
• Douleur, gonflement, hematome important apres un traumatisme

En cas de saignement severe ou de suspicion d'AVC hemorragique, appeler immediatement le 15 (SAMU) ou le 112.

Contre-indications

• Hypersensibilite au rivaroxaban ou a l'un des excipients
• Saignement actif cliniquement significatif
• Lesion ou maladie a risque hemorragique eleve (ulcere gastroduodenal actif, neoplasie avec risque de saignement eleve, lesion traumatique recente du systeme nerveux central)
• Insuffisance hepatique associee a une coagulopathie et a un risque de saignement cliniquement significatif, dont la cirrhose Child Pugh B et C
• Grossesse et allaitement
• Association avec certains antifongiques azoles (ketoconazole systemique, itraconazole) ou inhibiteurs de la protease du VIH (ritonavir), en raison d'une inhibition puissante du CYP3A4 et de la P-gp
• Valvulopathie avec valve cardiaque mecanique ou stenose mitrale moderee a severe (les AOD ne sont pas recommandes dans ces situations)

Interactions medicamenteuses

Le rivaroxaban est metabolise par le CYP3A4 et est substrat de la glycoproteine P (P-gp). Les interactions avec les inhibiteurs et inducteurs de ces voies sont cliniquement significatives :

• Contre-indications absolues : ketoconazole systemique, itraconazole, ritonavir, inhibiteurs puissants du CYP3A4 et de la P-gp, augmentent fortement l'exposition au rivaroxaban.
• A eviter : autres inhibiteurs moderes a puissants du CYP3A4/P-gp (fluconazole, clarithromycine, erythromycine, diltiazem, amiodarone), augmentation de l'exposition.
• Inducteurs du CYP3A4 : rifampicine, phenytoine, carbamazepine, phenobarbital, millepertuis, reduction significative de l'exposition et de l'efficacite anticoagulante. A eviter ou surveiller attentivement.
• AINS et antiplaquettaires : augmentation du risque hemorragique en association. Eviter les AINS au long cours. L'association avec l'aspirine a faible dose (75-100 mg) est parfois justifiee (indication SCA, AOMI) mais necessite une surveillance.
• Autres anticoagulants : ne pas associer sauf en cas de switch therapeutique sous supervision medicale.

Grossesse et allaitement

Xarelto est contre-indique pendant la grossesse. Des etudes animales ont montre une fetotoxicite. Il n'existe pas de donnees suffisantes chez la femme enceinte.

En cas de grossesse planifiee ou avere, passer a une heparinotherapie sous controle medical.

Xarelto est egalement contre-indique pendant l'allaitement, car le rivaroxaban passe dans le lait maternel chez l'animal. Une methode de contraception efficace est recommandee pendant le traitement.

Surveillance et antidote

Le rivaroxaban ne necessite pas de surveillance biologique systematique de l'anticoagulation dans les indications validees. Cependant, une surveillance de la fonction renale (creatinine, DFG) et hepatique est recommandee a l'initiation et periodiquement.

En cas de surdosage ou de saignement grave sous rivaroxaban, l'andexanet alfa (Ondexxya) est l'antidote specifique du rivaroxaban disponible en France dans les situations hemorragiques menacant le pronostic vital.

Le charbon active peut etre utilise si l'ingestion date de moins de 2 a 4 heures. Le medecin urgentiste et l'hematologue doivent etre impliques rapidement.

Conservation

• Conserver a une temperature ne depassant pas 30 degres Celsius
• Conserver dans le conditionnement d'origine pour proteger de l'humidite
• Tenir hors de portee des enfants
• Ne pas utiliser apres la date de peremption

Questions frequentes sur Xarelto

Puis-je arreter Xarelto si je me sens bien ?

Non, l'arret de Xarelto sans avis medical est potentiellement dangereux, car il peut exposer a un risque de thrombose ou d'AVC.

La duree du traitement est determinee par votre medecin en fonction de votre indication, de votre risque thrombo-embolique et de votre risque hemorragique.

Ne modifiez jamais votre traitement sans en parler a votre medecin.

Que faire en cas d'oubli d'une prise de Xarelto ?

En cas d'oubli, la conduite a tenir depend de la dose et de la frequence.

Pour la dose de 20 mg en une prise par jour : prendre le comprime oublie le jour meme, puis reprendre le rythme normal le lendemain.

Ne pas doubler la dose.

Pour les prises de 15 mg deux fois par jour : prendre le comprime oublie immediatement et prendre les deux doses prevues ce jour-la si necessaire.

Consulter la notice ou votre pharmacien en cas de doute.

Xarelto est-il compatible avec l'aspirine ?

L'association de Xarelto avec l'aspirine augmente le risque hemorragique.

Cette association est cependant justifiee dans certaines indications (SCA, maladie coronarienne stable, AOMI), a la dose de 2,5 mg deux fois par jour de rivaroxaban et 75-100 mg/jour d'aspirine.

En dehors de ces indications specifiques, l'association doit etre evitee sauf sur avis medical explicite.

Dois-je arreter Xarelto avant une intervention chirurgicale ou un soin dentaire ?

Oui, une interruption temporaire est souvent necessaire avant une chirurgie ou une procedure invasive. La duree d'arret depend du risque hemorragique de l'acte et de la fonction renale.

Informer systematiquement tous les professionnels de sante (medecin, chirurgien, dentiste, anesthesiste) de votre traitement par Xarelto. Ne jamais arreter ou modifier seul le traitement.

Xarelto est-il remboursable en France ?

Oui, Xarelto est rembourse par l'Assurance Maladie dans ses indications validees (FANV, TVP/EP, prevention MTEV post-chirurgie orthopedique, maladie coronarienne stable, AOMI).

Le taux de remboursement est de 65 %. Il est prescrit par le medecin traitant ou le specialiste (cardiologue, hematologue, medecin vasculaire).

Que faire en cas de saignement sous Xarelto ?

En cas de saignement mineur (epistaxis courte, petite coupure) : appliquer une compression locale prolongee.

En cas de saignement abondant, difficile a controler, ou de signes de saignement interne (sang dans les urines, les selles, vomissements de sang, douleur abdominale intense, maux de tete soudains intenses) : appeler immediatement le 15 (SAMU) ou le 112 et ne pas prendre la prochaine dose.

Sources et references

• Agence nationale de securite du medicament et des produits de sante (ANSM). Xarelto, Resume des caracteristiques du produit. ansm.sante.fr
• Haute Autorite de Sante (HAS). Bon usage des anticoagulants oraux. has-sante.fr
• VIDAL. Xarelto rivaroxaban : monographie complete. vidal.fr
• Patel MR, et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation (ROCKET AF). N Engl J Med. 2011;365:883-891.
• Bauersachs R, et al. Oral rivaroxaban for symptomatic venous thromboembolism (EINSTEIN). N Engl J Med. 2010;363:2499-2510.
• ESC Guidelines on atrial fibrillation. European Heart Journal. 2020.