Metronidazol

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O que é o Metronidazol?

O metronidazol é um antibiótico sintético do grupo dos nitroimidazóis, com actividade bactericida contra bactérias anaeróbias gram-positivas e gram-negativas e actividade antiparasitária contra vários protozoários patogénicos.

Foi sintetizado pela primeira vez na década de 1950 e rapidamente se tornou um dos antibióticos mais prescritos a nível mundial, constando da lista de medicamentos essenciais da Organização Mundial de Saúde.

Em Portugal, o metronidazol está disponível em várias formas farmacêuticas: comprimidos (250 mg e 500 mg), solução injectável para administração intravenosa, gel vaginal (0,75%), creme e gel tópicos para uso dermatológico e supositórios.

Esta versatilidade de apresentações permite ao clínico adequar a via de administração à localização e gravidade da infecção.

Como médica de clínica geral com anos de prática em Portugal, o metronidazol é um dos antibióticos que prescrevo com maior frequência para infecções ginecológicas, infecções dentárias com componente anaeróbio, infecções gastrointestinais por protozoários como a giardíase e a amebíase, e ainda em combinação com outros antibióticos para a erradicação do Helicobacter pylori.

A sua eficácia comprovada e custo acessível tornam-no uma pedra angular da terapêutica anti-infecciosa.

É fundamental sublinhar que o metronidazol é um medicamento sujeito a receita médica em Portugal e deve ser utilizado exclusivamente segundo prescrição e orientação médica.

A utilização inadequada de antibióticos contribui para o problema global da resistência antimicrobiana, que constitui uma das maiores ameaças à saúde pública do século XXI.

Em Portugal, o Infarmed e a Direcção-Geral da Saúde têm implementado campanhas activas de promoção do uso racional de antibióticos.

Mecanismo de ação

O metronidazol é um pró-fármaco que necessita de ser activado dentro das células bacterianas ou parasitárias.

Em organismos anaeróbios e microaerófilos, o grupo nitro do metronidazol é reduzido por proteínas transportadoras de electrões (como a ferredoxina e a flavodoxina) produzindo metabolitos reactivos citotóxicos, nomeadamente radicais nitros e nitrosomidazol.

Estes metabolitos reactivos lesam o DNA dos microrganismos ao quebrar as cadeias de DNA e inibir a síntese de ácidos nucleicos, levando à morte celular.

Este mecanismo de acção é altamente selectivo para organismos anaeróbios e microaerófilos porque apenas estes possuem os sistemas de transporte de electrões com potencial redox suficientemente baixo para activar o metronidazol.

As células humanas aeróbias normais não activam o fármaco de forma significativa, o que explica o seu perfil de segurança favorável.

A resistência ao metronidazol pode desenvolver-se através de vários mecanismos, incluindo redução da actividade das nitrorreductases, aumento dos mecanismos de reparação do DNA e diminuição da absorção do fármaco.

Em Portugal, a resistência do Helicobacter pylori ao metronidazol é um problema crescente que deve ser considerado na escolha do esquema de erradicação.

Indicações terapêuticas

O metronidazol tem um espectro de indicações notavelmente amplo.

As principais indicações aprovadas em Portugal incluem: vaginose bacteriana (infecção vaginal causada por bactérias anaeróbias, especialmente Gardnerella vaginalis e anaeróbios associados), tricomoníase urogenital (causada por Trichomonas vaginalis, um protozoário), giardíase intestinal (causada por Giardia lamblia), amebíase intestinal e extraintestinal (causada por Entamoeba histolytica) e colite pseudomembranosa ligeira a moderada causada por Clostridioides difficile.

O metronidazol é também utilizado em regimes de erradicação do Helicobacter pylori (frequentemente em combinação com claritromicina ou amoxicilina e um inibidor da bomba de protões), no tratamento de infecções por anaeróbios em diversas localizações (abdominais, pélvicas, do sistema nervoso central, dentárias e tecidos moles) e na profilaxia cirúrgica em cirurgia colorrectal e ginecológica.

Na dermatologia, o metronidazol tópico (gel ou creme) é utilizado no tratamento da rosácea (subtipos papulopustular), com evidência de nível A para redução das lesões inflamatórias. A utilização tópica tem a vantagem de minimizar os efeitos sistémicos.

Posologia e modo de administração

Vaginose bacteriana: 400 mg a 500 mg por via oral duas vezes ao dia durante 7 dias; ou 2 g numa dose única (menos eficaz); ou gel vaginal de metronidazol 0,75%, uma aplicação vaginal à noite durante 5 dias.

A parceira ou parceiro sexual não necessita de tratamento rotineiro na vaginose bacteriana, ao contrário da tricomoníase.

Tricomoníase: 2 g numa dose única por via oral (doente e parceiro/a sexual em simultâneo) ou 400 mg duas vezes ao dia durante 7 dias. O tratamento simultâneo dos parceiros sexuais é fundamental para evitar reinfecção.

Giardíase: 400 mg três vezes ao dia durante 5 dias em adultos; em crianças a dose é ajustada ao peso corporal (15 mg/kg/dia em três doses).

Amebíase intestinal: 800 mg três vezes ao dia durante 5 a 10 dias (adultos). Seguido de tratamento com um amebicida luminal (como o secnidazol ou a diloxanida furoato) para eliminar quistos intestinais.

Infecções por anaeróbios: 400 mg a 500 mg três vezes ao dia durante 7 a 10 dias, dependendo da localização e gravidade. Em infecções graves, pode ser necessária administração intravenosa hospitalar.

Rosácea (uso tópico): Gel ou creme de metronidazol 0,75% ou 1%, aplicado na área afectada uma a duas vezes por dia. Os resultados são geralmente visíveis após 3 a 4 semanas de tratamento regular.

Contraindicações

O metronidazol é contraindicado em doentes com hipersensibilidade conhecida ao metronidazol, ao secnidazol ou a qualquer outro nitroimidazol.

É igualmente contraindicado durante o primeiro trimestre da gravidez, uma vez que estudos em animais mostraram potencial embriotóxico e os dados em humanos são insuficientes para excluir risco, devendo ser utilizado apenas após cuidada avaliação risco-benefício no segundo e terceiro trimestres se não existir alternativa.

A utilização simultânea com álcool está contraindicada durante o tratamento e durante pelo menos 48 horas após a última dose, devido ao risco de reacção tipo dissulfiram (flushing, cefaleia, náuseas, vómitos, palpitações).

Esta interacção é clinicamente significativa e deve ser comunicada claramente ao doente.

Em doentes com insuficiência hepática grave, o metronidazol deve ser utilizado com extrema cautela e em doses reduzidas, uma vez que o seu metabolismo é predominantemente hepático. Doentes com história de discrasias sanguíneas devem ser monitorizados durante tratamentos prolongados.

Efeitos secundários

Os efeitos secundários mais frequentes do metronidazol sistémico são gastrointestinais: náuseas, vómitos, gosto metálico na boca, anorexia, diarreia e dor abdominal.

Estes efeitos são dose-dependentes e tendem a ser mais pronunciados com doses elevadas ou tratamentos prolongados. Tomar o medicamento às refeições pode minimizar os sintomas gastrointestinais.

O gosto metálico persistente é um dos efeitos secundários mais característicos e frequentes, podendo ser desconfortável mas é geralmente reversível após término do tratamento. Cefaleias e tonturas são também relativamente frequentes.

Efeitos neurológicos são menos frequentes mas clinicamente importantes: neuropatia periférica (parestesias dos membros), especialmente com tratamentos prolongados; encefalopatia pelo metronidazol (rara, associada a tratamentos de longa duração em doses elevadas); e convulsões (muito raras).

Em doentes em tratamento prolongado, a neuropatia periférica justifica interrupção do tratamento.

Efeitos raros incluem: leucopénia transitória (requer monitorização do hemograma em tratamentos prolongados), reacções alérgicas cutâneas (urticária, angioedema), escurecimento da urina (metabolito do metronidazol, inócuo), e pancreatite.

Se desenvolver sintomas neurológicos, erupção cutânea generalizada ou dificuldade respiratória, contacte urgentemente o SNS 24 (808 24 24 24) ou recorra ao serviço de urgência.

Interações medicamentosas

A interacção mais importante e clinicamente perigosa é com o álcool: provoca reacção tipo dissulfiram com sintomas desagradáveis e potencialmente graves.

O doente deve ser rigorosamente alertado para evitar qualquer bebida alcoólica durante o tratamento e por 48 horas após a última dose.

O metronidazol inibe o CYP2C9 e pode potenciar o efeito dos anticoagulantes da classe dos antagonistas da vitamina K, especialmente a varfarina.

Em doentes anticoagulados, deve monitorizar-se o INR com mais frequência e considerar redução da dose do anticoagulante.

O lítio: o metronidazol pode aumentar os níveis séricos de lítio, aumentando o risco de toxicidade, pelo que deve ser monitorizado em doentes em litioterapia.

O fenobarbital e a fenitoína são indutores enzimáticos que podem reduzir os níveis plasmáticos de metronidazol, diminuindo a sua eficácia.

A cimetidina inibe o metabolismo do metronidazol, podendo aumentar os seus níveis. Ciclosporina: possível aumento dos níveis da ciclosporina com o metronidazol.

O 5-fluorouracil pode ter a sua toxicidade aumentada em combinação com metronidazol. Dissulfiram (Antabuse): combinação contraindicada, podendo causar reacções psicóticas e confusão.

Populações especiais

Grávidas: Contraindicado no primeiro trimestre.

No segundo e terceiro trimestres, pode ser utilizado para tratar vaginose bacteriana, tricomoníase ou outras infecções anaeróbias graves se não houver alternativa, após cuidada avaliação risco-benefício.

O tratamento da vaginose bacteriana durante a gravidez pode reduzir o risco de parto prematuro em mulheres de alto risco.

Deve ser evitada a dose única de 2 g durante a gravidez.

A amamentar: O metronidazol passa para o leite materno.

Se for necessário tratamento sistémico, pode considerar-se interromper a amamentação durante o tratamento e por 24 a 48 horas após a última dose (colher e rejeitar o leite neste período).

O gel vaginal é preferível à terapêutica oral durante a amamentação por minimizar a exposição sistémica.

Idosos: Não são necessários ajustes de dose em idosos com função hepática e renal normais. Em idosos com insuficiência hepática, a dose deve ser reduzida e o intervalo entre doses aumentado.

Crianças: O metronidazol é utilizado em pediatria para giardíase, amebíase e outras infecções anaeróbias. A dose é calculada em função do peso corporal. A formulação oral (suspensão) é preferível em crianças pequenas.

Insuficiência hepática: O metabolismo do metronidazol é predominantemente hepático. Em insuficiência hepática grave, deve reduzir-se a dose ou prolongar o intervalo entre doses para evitar acumulação. Monitorização clínica estreita é essencial.

Monitorização médica

Para tratamentos de curta duração (até 10 dias), a monitorização clínica de rotina não requer análises laboratoriais específicas em doentes saudáveis. Em tratamentos prolongados (superiores a 10 dias), deve realizar-se hemograma para detetar leucopénia e avaliação clínica de sintomas neurológicos.

Em doentes com epilepsia ou outras doenças neurológicas, monitorização mais atenta de sintomas neurológicos.

Em doentes anticoagulados, monitorização do INR uma a duas semanas após o início do tratamento.

Para a tricomoníase, verificar a cura microbiológica 2 a 4 semanas após o tratamento, especialmente se os sintomas persistirem.

Armazenamento

Os comprimidos de metronidazol devem ser armazenados a temperatura inferior a 25 graus Celsius, num local seco, ao abrigo da luz e da humidade.

O gel vaginal deve ser conservado entre 2 e 8 graus Celsius (no frigorífico). Manter todos os medicamentos fora do alcance das crianças.

Não utilizar após o prazo de validade.

Os medicamentos não utilizados devem ser devolvidos à farmácia para eliminação adequada, não devendo ser deitados no lixo doméstico nem nas águas residuais.

Alternativas terapêuticas

Para vaginose bacteriana: a clindamicina (oral ou creme vaginal) é uma alternativa eficaz ao metronidazol, especialmente em casos de intolerância ou falência terapêutica.

O secnidazol (dose única de 2 g) é uma alternativa ao metronidazol com o mesmo mecanismo de acção e boa eficácia.

Para tricomoníase: o tinidazol é a principal alternativa ao metronidazol, com eficácia ligeiramente superior e melhor tolerabilidade gastrointestinal.

Para giardíase: o tinidazol (dose única) é alternativa eficaz e mais conveniente para o doente. Para infecções por H.

pylori: existem esquemas de erradicação de quádrupla terapia sem metronidazol (contendo bismuto, tetraciclina, furazolidona ou rifabutina) para casos de resistência ou intolerância.

Para infecções anaeróbias sistémicas: a clindamicina e o cloranfenicol são alternativas, embora o metronidazol seja geralmente preferido pela sua eficácia e penetração no SNC.

Para rosácea: a azelaina (gel ou creme) e a ivermectina tópica (Soolantra, ver Mounjaro para outra abordagem de tratamento de comorbilidades metabólicas) são alternativas tópicas eficazes. Aceda ao SNS 24 em 808 24 24 24 para mais informações.

Referências e fontes

1. Infarmed. Resumo das Características do Medicamento, Metronidazol. Disponível em: infarmed.pt.

2. Direção-Geral da Saúde. Normas e orientações clínicas sobre antibioterapia. Disponível em: dgs.pt.

3. Workowski KA, Bolan GA. Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, 2015. MMWR Recomm Rep. 2015;64(RR-03):1-137.

4. European Association of Urology. Guidelines on Urological Infections. 2023.

5. SNS 24: 808 24 24 24. Em caso de emergência ligue 112.