Melatonina

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O que é a Melatonina?

A melatonina é uma hormona produzida naturalmente pela glândula pineal em resposta à escuridão.

No organismo humano saudável, os níveis de melatonina começam a subir ao final da tarde, atingem o pico durante a noite e diminuem ao amanhecer, sinalizando ao cérebro que é hora de dormir.

Em Portugal, a melatonina está disponível como medicamento sujeito a receita médica em doses de 2 mg de libertação prolongada (Circadin) e como suplemento alimentar em doses mais baixas nas farmácias.

Como médica de clínica geral, observo frequentemente perturbações do sono associadas a alterações do ritmo circadiano, trabalho por turnos, jet lag após viagens intercontinentais e envelhecimento.

A melatonina é uma das opções mais bem estudadas para estas situações específicas, com um perfil de segurança favorável quando utilizada de forma adequada e pelo tempo certo.

A melatonina exógena imita a hormona endógena e actua nos receptores MT1 e MT2 presentes no núcleo supraquiasmático do hipotálamo, o relógio biológico central.

Ao activar estes receptores, a melatonina promove a sonolência e ajuda a sincronizar o ritmo circadiano interno com as pistas ambientais de luz e escuridão.

Não é um hipnótico clássico: não tem efeito sedativo directo no sistema nervoso central como os benzodiazepínicos, o que representa uma vantagem importante em termos de segurança e tolerância.

Em Portugal, o Circadin (melatonina 2 mg de libertação prolongada) tem aprovação do Infarmed para tratamento a curto prazo da insónia primária caracterizada por má qualidade do sono em doentes com 55 ou mais anos.

Para indicações como jet lag ou distúrbios do ciclo sono-vigília, a melatonina é frequentemente utilizada em contexto de suplementação, mas sempre com orientação médica adequada.

Mecanismo de ação

A melatonina actua principalmente através de dois subtipos de receptores acoplados à proteína G: MT1 e MT2.

A activação do receptor MT1 no núcleo supraquiasmático suprime a actividade neuronal e inibe os sinais de vigília, contribuindo para a indução do sono.

A activação do receptor MT2 está envolvida no desfasamento de fase do ritmo circadiano, o que explica a utilidade da melatonina no tratamento do jet lag e de outros distúrbios circadianos.

Ao contrário dos hipnóticos benzodiazepínicos e dos agonistas dos receptores GABA-A, a melatonina não provoca sedação directa nem altera a arquitectura normal do sono de forma significativa.

Isto é clinicamente relevante porque significa que os doentes não acordam com a sensação de torpor residual característica de muitos hipnóticos e não desenvolvem dependência física.

A melatonina de libertação prolongada (Circadin) foi concebida para replicar o perfil de libertação fisiológica nocturna, mantendo níveis séricos estáveis ao longo da noite.

Esta formulação demonstrou melhoria da qualidade do sono e do funcionamento diurno em estudos controlados com placebo em adultos mais velhos com deficiência endógena relativa de melatonina.

Indicações terapêuticas

As indicações com maior nível de evidência para a melatonina incluem: insónia primária em adultos com 55 ou mais anos (aprovação Infarmed para o Circadin), jet lag em adultos que atravessam múltiplos fusos horários, perturbações do ritmo sono-vigília em doentes cegos sem percepção da luz (distúrbio do ritmo não-24 horas) e distúrbio de fase atrasada do sono.

Em pediatria, a melatonina é frequentemente utilizada em crianças com perturbações do neurodesenvolvimento como perturbação do espectro do autismo (PEA) e perturbação de hiperactividade com défice de atenção (PHDA), nas quais as perturbações do sono são prevalentes.

Nestes contextos, a utilização deve ser supervisionada por pediatra ou neuropediatra.

A melatonina pode igualmente ser útil em trabalhadores por turnos que necessitam de ajustar o seu ciclo sono-vigília, embora as evidências sejam mais heterogéneas nesta população.

Em doentes a fazer terapêutica com benzodiazepínicos, a melatonina pode auxiliar no processo de desmame gradual, reduzindo os sintomas de privação do sono.

Posologia e modo de administração

Para a insónia primária em adultos com 55 ou mais anos (Circadin): 2 mg uma hora antes de dormir, por via oral.

A duração recomendada é de 13 semanas. O comprimido deve ser engolido inteiro, sem ser partido nem mastigado, para preservar o mecanismo de libertação prolongada.

Para o jet lag: 0,5 mg a 5 mg tomados na hora de dormir do destino, durante 2 a 5 dias após a chegada, especialmente em viagens para este.

Em viagens para oeste, a eficácia é menor e a utilização deve ser ponderada caso a caso.

Em crianças com perturbações do neurodesenvolvimento, a dose é habitualmente de 1 mg a 5 mg tomados 30 a 60 minutos antes de dormir, ajustada pelo médico assistente em função do peso e resposta clínica.

A automedicação em crianças não é recomendada.

A melatonina deve ser tomada ao amanhecer cronobiológico correcto para ter o efeito desejado.

Tomar melatonina num momento errado do dia pode agravar o desajuste circadiano em vez de o corrigir.

Um médico pode ajudar a determinar o momento ideal de administração com base no historial de sono do doente.

Contraindicações

A melatonina está contraindicada em doentes com hipersensibilidade conhecida à substância activa ou a qualquer excipiente da formulação.

Não deve ser utilizada em doentes com doenças autoimunes, uma vez que a melatonina tem propriedades imunomoduladoras e pode potencialmente exacerbar estas condições, embora os dados sejam limitados.

Em doentes com epilepsia ou a fazer terapêutica antiepiléptica, a melatonina deve ser utilizada com precaução, uma vez que foram relatados casos de aumento da frequência de crises em alguns doentes.

A utilização durante a gravidez e a amamentação não é recomendada por ausência de dados de segurança suficientes.

Doentes com insuficiência hepática grave devem evitar a melatonina, uma vez que o metabolismo hepático está significativamente reduzido, podendo levar a acumulação.

A melatonina não é adequada para insónia secundária a causas não tratadas como depressão, apneia do sono, síndrome das pernas inquietas ou dor crónica, estas condições subjacentes devem ser tratadas prioritariamente.

Efeitos secundários

A melatonina é geralmente bem tolerada. Os efeitos secundários mais frequentes são de natureza ligeira e transitória: sonolência residual matinal, dor de cabeça, tonturas e náuseas.

Estes efeitos são mais comuns quando a melatonina é tomada em dose excessiva ou num momento inapropriado do dia.

Efeitos secundários menos frequentes incluem irritabilidade, nervosismo, inquietação e sonhos vívidos ou pesadelos. Em alguns doentes, particularmente os mais velhos, podem ocorrer episódios de hipotensão ortostática após a toma nocturna, pelo que se recomenda precaução ao levantar durante a noite.

Efeitos raros mas descritos incluem: reacções alérgicas cutâneas (erupção, prurido), palpitações, alterações do humor e, conforme mencionado, possível exacerbação de crises epilépticas em doentes predispostos.

Se ocorrer qualquer efeito secundário preocupante, deve contactar o SNS 24 (808 24 24 24) ou o seu médico assistente.

Interações medicamentosas

A melatonina é metabolizada principalmente pela enzima CYP1A2 do sistema citocromo P450.

Substâncias que inibem a CYP1A2, como a fluvoxamina e a ciprofloxacina, podem aumentar significativamente os níveis séricos de melatonina, potenciando os efeitos sedativos.

Por outro lado, indutores da CYP1A2 como a carbamazepina e a rifampicina podem reduzir a eficácia da melatonina.

A combinação com outros depressores do sistema nervoso central (álcool, benzodiazepínicos, anti-histamínicos sedativos) pode potenciar a sonolência.

Deve evitar-se conduzir ou operar máquinas durante várias horas após a toma. A cafeína pode antagonizar os efeitos da melatonina ao actuar em vias opostas no ciclo sono-vigília.

Os anticoagulantes da classe dos antagonistas da vitamina K (varfarina) podem ter a sua actividade potenciada pela melatonina, com possível aumento do risco hemorrágico.

Em doentes anticoagulados, a introdução de melatonina deve ser feita com monitorização do INR.

O tabagismo induz a CYP1A2 e pode reduzir os níveis de melatonina, pelo que doentes fumadores podem precisar de doses ajustadas.

Populações especiais

Grávidas: A melatonina endógena tem funções fisiológicas durante a gravidez. A segurança da suplementação exógena durante a gravidez não está estabelecida e a sua utilização não é recomendada.

Doentes grávidas com perturbações do sono devem receber aconselhamento sobre medidas de higiene do sono e ser avaliadas quanto a causas secundárias tratáveis.

Idosos: A produção endógena de melatonina diminui com o envelhecimento, o que parcialmente explica a maior prevalência de insónia em adultos mais velhos.

O Circadin (2 mg de libertação prolongada) está especificamente aprovado para esta faixa etária.

Deve iniciar-se com a dose mínima eficaz e monitorizar o risco de quedas relacionadas com sonolência nocturna.

Crianças: A utilização de melatonina em crianças deve ser feita apenas sob supervisão médica.

É particularmente utilizada em crianças com PEA, PHDA e perturbações do sono associadas a condições neurológicas. Os dados de segurança a longo prazo em crianças são ainda limitados.

Insuficiência renal e hepática: Em insuficiência renal ligeira a moderada, não são necessários ajustes de dose. Em insuficiência hepática, a depuração da melatonina está reduzida e deve evitar-se a sua utilização em casos graves.

Monitorização médica

Para utilização no tratamento da insónia primária com Circadin, recomenda-se reavaliação clínica ao fim de 4 semanas para avaliar a resposta terapêutica e decidir sobre a continuação do tratamento.

A utilização prolongada (para além das 13 semanas aprovadas) deve ser feita com acompanhamento médico e reavaliação periódica das indicações.

Em crianças em tratamento de longo prazo, deve realizar-se monitorização anual do crescimento e desenvolvimento pubertário, dado o potencial efeito da melatonina no eixo reprodutivo em desenvolvimento.

Em doentes anticoagulados com varfarina, monitorização do INR nas primeiras semanas após introdução ou alteração de dose.

Armazenamento

O Circadin e outros medicamentos contendo melatonina devem ser armazenados a temperatura inferior a 25 graus Celsius, num local seco e protegido da luz.

Manter fora do alcance e da vista das crianças. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem.

Os suplementos de melatonina disponíveis nas farmácias devem igualmente ser armazenados conforme indicado na embalagem do fabricante.

Alternativas terapêuticas

Para a insónia, as alternativas não farmacológicas de primeira linha incluem a terapia cognitivo-comportamental para insónia (TCC-I), que demonstrou eficácia superior aos hipnóticos a longo prazo.

As medidas de higiene do sono (horários regulares, quarto escuro e fresco, evitar ecrãs antes de dormir, limitar cafeína) são fundamentais.

Farmacologicamente, os hipnóticos benzodiazepínicos (como o lormetazepam, disponível em Portugal) e os hipnóticos não-benzodiazepínicos (zolpidem, zopiclona) são eficazes a curto prazo mas associados a risco de dependência e tolerância.

A doxilamina é um anti-histamínico com efeito sedativo utilizado para insónia ocasional.

O suvorexant (antagonista dos receptores de orexina) está aprovado na Europa mas tem disponibilidade limitada em Portugal.

Para jet lag, a fototerapia de luz brilhante pode ser usada em complemento ou em alternativa à melatonina.

Para mais informações sobre opções de tratamento, consulte o SNS 24 no número 808 24 24 24 ou visite dgs.pt .

Referências e fontes

1. Infarmed, Autoridade Nacional do Medicamento e Produtos de Saúde, I.P. Resumo das Características do Medicamento, Circadin 2 mg. Disponível em: infarmed.pt.

2. Direção-Geral da Saúde (DGS). Normas clínicas sobre perturbações do sono. Disponível em: dgs.pt.

3. European Medicines Agency. Circadin, EPAR. Londres: EMA.

4. Ferracioli-Oda E, et al. Meta-analysis: melatonin for the treatment of primary sleep disorders. PLoS ONE. 2013;8(5):e63773.

5. SNS 24: 808 24 24 24, Linha de saúde do Serviço Nacional de Saúde para esclarecimento de dúvidas sobre medicamentos e saúde.