Mysimba

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O que é o Mysimba?

O Mysimba é um medicamento de prescrição aprovado em Portugal e na União Europeia para a gestão crónica do peso em adultos.

Contém uma combinação de dois princípios activos de libertação prolongada: naltrexona 8 mg e bupropiona 90 mg por comprimido.

É o único fármaco oral especificamente aprovado para a gestão do peso em Portugal que actua sobre os mecanismos centrais de controlo do apetite e recompensa alimentar.

A naltrexona é um antagonista opióide utilizado há décadas no tratamento da dependência do álcool e dos opiáceos.

A bupropiona é um antidepressivo da classe dos inibidores da recaptação de noradrenalina e dopamina (IRND), aprovado também para a cessação tabágica (Zyban).

A combinação das duas substâncias numa formulação de libertação prolongada foi desenvolvida especificamente para o tratamento da obesidade, explorando a sinergia de acção nos circuitos neuronais do apetite e da recompensa.

Em Portugal, o Mysimba está disponível mediante prescrição médica desde a sua aprovação pela EMA.

É indicado como adjuvante de uma dieta hipocalórica e aumento da actividade física em adultos com IMC inicial de 30 kg/m2 ou mais (obesidade) ou com IMC de 27 kg/m2 ou mais (excesso de peso) na presença de pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso, como diabetes tipo 2, dislipidémia ou hipertensão controlada.

Como médica de clínica geral, o Mysimba é uma opção que considero particularmente útil em doentes que descrevem compulsão alimentar, dificuldade em resistir a alimentos específicos (especialmente doces ou gordurosos) ou comportamentos alimentares emocionais, pois estes são precisamente os padrões que o Mysimba actua sobre ao nível dos circuitos de recompensa do cérebro.

A sua eficácia é modesta em termos absolutos (perda adicional de 4% a 5% do peso em relação ao placebo), mas clinicamente significativa para muitos doentes.

Mecanismo de ação

O mecanismo de acção do Mysimba baseia-se na acção complementar da naltrexona e da bupropiona sobre dois sistemas neuronais distintos mas interligados: o sistema melanocortínico (que regula o apetite e o metabolismo) e o sistema mesocorticolímbico de recompensa (que regula a motivação para comer e a valência afectiva dos alimentos).

No hipotálamo, os neurónios pro-opiomelanocortina (POMC) são activados pela bupropiona (através do aumento da dopamina e da noradrenalina), levando à libertação de alfa-MSH (hormona estimulante dos melanócitos alfa), que se liga aos receptores MC4R e suprime o apetite e aumenta o gasto energético.

Normalmente, os neurónios POMC têm um mecanismo de auto-inibição mediado por beta-endorfinas endógenas que agem nos receptores opióides dos próprios neurónios POMC.

A naltrexona bloqueia este mecanismo de auto-inibição, potenciando e prolongando o efeito anorexigénico da activação dos neurónios POMC pela bupropiona.

No sistema de recompensa mesolímbico, a combinação de naltrexona e bupropiona actua sobre os circuitos que mediam o prazer e a motivação associados à ingestão alimentar.

A bupropiona aumenta a dopamina no núcleo accumbens, enquanto a naltrexona bloqueia os circuitos de recompensa opióide que reforçam os comportamentos de procura de alimentos altamente palatáveis.

O resultado é uma redução da valência motivacional dos alimentos, especialmente dos altamente calóricos, tornando mais fácil resistir a compulsões alimentares.

A combinação das duas substâncias demonstrou ser sinérgica: a bupropiona sozinha activa os neurónios POMC mas também estimula os circuitos de recompensa de forma que pode ser auto-limitante; a naltrexona bloqueia esta auto-limitação e permite uma activação POMC mais sustentada.

Indicações terapêuticas

O Mysimba está aprovado como adjuvante de uma dieta hipocalórica reduzida em calorias e aumento da actividade física, para a gestão crónica do peso em adultos com IMC inicial de 30 kg/m2 ou mais (classe de obesidade I ou superior) ou com IMC inicial de 27 kg/m2 ou mais (excesso de peso) que apresentem pelo menos uma comorbilidade relacionada com o peso.

As comorbilidades que qualificam para tratamento com Mysimba com IMC entre 27 e 30 kg/m2 incluem: diabetes mellitus tipo 2 controlada sem uso de insulina (o Mysimba não é aprovado para uso com insulina), dislipidémia (colesterol elevado ou triglicerídeos elevados) e hipertensão arterial controlada.

O Mysimba é particularmente útil em doentes com padrões de comportamento alimentar compulsivo ou emocional, em que a componente de recompensa alimentar desempenha um papel importante na manutenção do excesso de peso.

Deve sempre ser utilizado em conjunto com modificações do estilo de vida (dieta e exercício), constituindo uma abordagem multicomponente para a gestão do peso.

Posologia e modo de administração

O Mysimba tem um esquema de titulação gradual obrigatório para minimizar os efeitos secundários, especialmente as náuseas:

Semana 1: 1 comprimido (8 mg naltrexona / 90 mg bupropiona) de manhã.

Semana 2: 1 comprimido de manhã + 1 comprimido à noite (total: 2 comprimidos/dia).

Semana 3: 2 comprimidos de manhã + 1 comprimido à noite (total: 3 comprimidos/dia).

Semana 4 em diante: 2 comprimidos de manhã + 2 comprimidos à noite (dose de manutenção: 4 comprimidos/dia = 32 mg naltrexona + 360 mg bupropiona).

Os comprimidos devem ser tomados com alimentos (preferencialmente com uma refeição) para minimizar as náuseas.

Não devem ser partidos, esmagados ou mastigados, pois isso destrói o mecanismo de libertação prolongada e aumenta o pico plasmático das substâncias activas, incrementando o risco de convulsões.

Os comprimidos devem ser tomados com um copo cheio de água.

Ao fim de 16 semanas, o médico deve avaliar a resposta terapêutica: se o doente não tiver perdido pelo menos 5% do peso corporal inicial, o tratamento deve ser descontinuado (relação risco-benefício desfavorável).

Se houver resposta positiva (perda superior a 5%), o tratamento pode ser continuado com reavaliação periódica.

Contraindicações

O Mysimba tem várias contraindicações importantes que devem ser rigorosamente avaliadas antes da prescrição.

Contraindicações absolutas: hipersensibilidade à naltrexona, à bupropiona ou a qualquer excipiente; hipertensão arterial não controlada (a bupropiona pode aumentar a pressão arterial); história de convulsões ou condições que aumentem o risco de convulsões (epilepsia, traumatismo crânio-encefálico grave, alcoolismo activo); tumor do sistema nervoso central; síndrome de privação do álcool ou benzodiazepínicos activa (risco de convulsões); doentes a fazer terapêutica crónica com opiáceos, buprenorfina ou metadona (a naltrexona precipita síndrome de privação aguda).

Contraindicações absolutas adicionais: uso concomitante de inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), deve aguardar-se pelo menos 14 dias após a suspensão de um IMAO antes de iniciar o Mysimba; bulimia nervosa ou anorexia nervosa actuais ou na história recente (risco aumentado de convulsões e perturbações electrolíticas); insuficiência hepática grave; doentes dependentes crónicos de opiáceos que possam necessitar de terapêutica com opiáceos para dor (a naltrexona bloqueará os efeitos analgésicos); gravidez e amamentação.

Deve ter-se precaução em doentes com diabetes tipo 2 a fazer antidiabéticos (monitorizar hipoglicemia, a perda de peso melhora o controlo glicémico e pode ser necessário reduzir a dose dos antidiabéticos), em doentes com antecedentes de depressão ou tentativa de suicídio (monitorizar ideação suicida, especialmente nas primeiras semanas), e em doentes a fazer outros medicamentos que diminuam o limiar convulsivante.

Efeitos secundários

Os efeitos secundários mais frequentes são náuseas (muito frequentes, afectando até 30% dos doentes), vómitos, obstipação, dor de cabeça e tonturas.

As náuseas são geralmente mais intensas no início do tratamento e durante a titulação, diminuindo progressivamente nas semanas seguintes.

A titulação gradual da dose e a ingestão com alimentos são as principais estratégias para minimizar estes efeitos.

Outros efeitos frequentes incluem: insónia (a bupropiona tem efeitos activadores), boca seca, sudorese, palpitações, ansiedade e tremor. Em doentes com tendência para hipertensão, deve monitorizar-se a pressão arterial, pois a bupropiona pode causar elevações clinicamente significativas.

Efeitos neuropsiquiátricos importantes: a bupropiona está associada a alterações do humor, incluindo irritabilidade, ansiedade e, em casos raros, ideação suicida (especialmente em doentes com depressão subjacente).

O doente e os familiares devem ser alertados para monitorizar alterações do humor e da conduta, contactando o médico imediatamente se surgirem pensamentos de auto-dano.

Este aviso de segurança aplica-se especialmente nas primeiras semanas de tratamento e após alterações de dose.

Convulsões são uma complicação rara mas grave, ocorrendo em aproximadamente 1 em 1.000 doentes tratados com bupropiona em doses terapêuticas.

O risco aumenta com doses superiores às recomendadas, privação de álcool ou benzodiazepínicos, história de traumatismo crânio-encefálico, e uso concomitante de outros fármacos que diminuam o limiar convulsivante.

Em caso de convulsão, o tratamento deve ser imediatamente descontinuado e o doente deve ser avaliado em urgência.

Contactar o SNS 24 (808 24 24 24) ou ligar 112 em caso de emergência.

Interações medicamentosas

A componente naltrexona do Mysimba precipita síndrome de privação aguda em doentes dependentes de opiáceos, pelo que é absolutamente contraindicado em doentes a fazer opiáceos (morfina, oxicodona, tramadol, codeína, buprenorfina, metadona).

Em doentes a usar analgésicos opiáceos ocasionalmente, deve discutir-se com o médico, pois a naltrexona bloqueará o efeito analgésico dos opiáceos, podendo levar a sub-dosagem de analgesia.

A combinação com IMAOs (selegilina, moclobemida, fenelzina, tranilcipromina) está contraindicada e pode causar crises hipertensivas e outros efeitos graves. Deve aguardar-se pelo menos 14 dias após a suspensão de um IMAO antes de iniciar o Mysimba.

A bupropiona inibe o CYP2D6 e pode aumentar os níveis de numerosos medicamentos: antidepressivos tricíclicos (imipramina, desipramina, nortriptilina), antipsicóticos (haloperidol, risperidona, tioridazina), antiarrítmicos classe IC (propafenona, flecainida) e opiáceos (codeína, tramadol, oxicodona). Monitorização adicional é necessária nestes casos.

A utilização com outros medicamentos que baixam o limiar convulsivante (antipsicóticos, antidepressivos, quinolonas sistémicas, tramadol, cloroquina, mefloquina) aumenta o risco de convulsões. Medicamentos que afectam os sistemas dopaminérgico/noradrenérgico (levodopa, amantadina) podem potenciar os efeitos e efeitos secundários do Mysimba.

Populações especiais

Grávidas: O Mysimba é contraindicado durante a gravidez. A perda de peso durante a gravidez não é recomendada e pode ser prejudicial.

Deve suspender-se o Mysimba antes de uma gravidez planeada. Em mulheres em idade fértil, deve assegurar-se contracepção eficaz durante o tratamento.

A amamentar: Contraindicado durante a amamentação. A bupropiona e seus metabolitos são excretados no leite materno e podem afectar o recém-nascido.

Idosos (65 anos ou mais): O Mysimba não está recomendado em doentes com mais de 75 anos por ausência de dados.

Em doentes entre 65 e 75 anos, deve usar-se com precaução, pois a função renal e hepática pode estar reduzida, aumentando o risco de toxicidade.

A dose máxima deve ser inferior à dos adultos mais jovens.

Insuficiência renal: Em insuficiência renal moderada (eGFR 30-59 mL/min), a dose máxima é 2 comprimidos/dia (um de manhã e um à noite) em vez dos 4 habituais. Contraindicado em insuficiência renal grave (eGFR < 30 mL/min).

Insuficiência hepática: Contraindicado em insuficiência hepática grave. Em insuficiência hepática ligeira a moderada, deve usar-se com precaução e dose reduzida.

Doentes com diabetes tipo 2: O Mysimba pode ser usado com antidiabéticos orais (mas não com insulina). A melhoria do controlo glicémico associada à perda de peso pode exigir redução da dose dos antidiabéticos para evitar hipoglicemia.

Monitorização médica

Antes de iniciar o Mysimba: avaliação da pressão arterial, função hepática e renal, hemograma, glicemia/HbA1c em doentes com diabetes, avaliação de história de convulsões, depressão, tentativa de suicídio e uso actual ou passado de opiáceos ou álcool.

Durante o tratamento: monitorizar a pressão arterial e a frequência cardíaca nas primeiras semanas (a bupropiona pode causar elevações da tensão arterial), avaliação do humor e de sintomas neuropsiquiátricos especialmente nas primeiras 4 semanas, avaliação do peso e IMC mensalmente, HbA1c de 3 em 3 meses em doentes diabéticos.

Avaliação formal da resposta ao tratamento às 16 semanas: se perda de peso inferior a 5%, considerar descontinuação.

Armazenamento

O Mysimba deve ser conservado a temperatura inferior a 30 graus Celsius, num local seco e ao abrigo da luz. Manter na embalagem original.

Manter fora do alcance das crianças. Não utilizar após o prazo de validade indicado na embalagem. Devolver os medicamentos não utilizados à farmácia para eliminação adequada.

Alternativas terapêuticas

Para a gestão do peso em Portugal, as alternativas ao Mysimba incluem: o Mounjaro (tirzepatido) , agonista dual GIP/GLP-1 injectável semanal com maior eficácia (redução de 15-22% do peso); o Wegovy (semaglutido 2,4 mg), agonista GLP-1 injectável semanal com eficácia intermédia (redução de 15-17%); o Saxenda (liraglutido 3 mg), agonista GLP-1 injectável diário; o Xenical/Orlistat, inibidor das lipases gastrointestinais em comprimidos orais com mecanismo periférico; e a cirurgia bariátrica para casos de obesidade grave com comorbilidades.

Em termos de abordagem não farmacológica, a terapia cognitivo-comportamental para a obesidade e os comportamentos alimentares compulsivos é altamente eficaz e complementar.

Programas de modificação do estilo de vida supervisionados por equipas multidisciplinares (médico, nutricionista, psicólogo, fisioterapeuta) são a base de qualquer tratamento da obesidade.

Consulte a Direção-Geral da Saúde ou o SNS 24 (808 24 24 24) para informações sobre recursos disponíveis no SNS.

Referências e fontes

1. Infarmed. Resumo das Características do Medicamento, Mysimba. Disponível em: infarmed.pt.

2. European Medicines Agency. Mysimba EPAR. Disponível em: ema.europa.eu.

3. Greenway FL, et al. Effect of naltrexone plus bupropion on weight loss in overweight and obese adults (COR-I): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2010;376(9741):595-605.

4. Sjöström L, et al. Effects of bariatric surgery on mortality in Swedish obese subjects. N Engl J Med. 2007;357(8):741-752.

5. Direção-Geral da Saúde. Programa Nacional para a Promoção da Alimentação Saudável. Disponível em: dgs.pt.

6. SNS 24: 808 24 24 24. Em caso de emergência ligue 112.