Fluconazole

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Qu'est-ce que le fluconazole ?

Le fluconazole est un antifongique systémique appartenant a la famille des triazoles, derivé du groupe des azoles.

Commercialise sous la denomination generique fluconazole et sous le nom de marque Triflucan (le princeps historique de Pfizer), il est disponible en France sous differentes formes galéniques : capsules orales (50, 100, 150 et 200 mg), suspension buvable (50 mg/5 mL), et solution injectable pour perfusion (2 mg/mL) reservée a l'usage hospitalier.

La particularité notable du fluconazole est que certaines présentations, notamment la capsule de 150 mg indiquee dans la candidose vaginale, peuvent etre delivrees sans ordonnance en France, sur demande a l'officine, apres un entretien avec le pharmacien.

Le fluconazole a revolutionne la prise en charge des infections fongiques depuis son introduction clinique a la fin des annees 1980.

Avant son avènement, le traitement systémique des mycoses relevait principalement de l'amphotericine B intraveineuse, dont la toxicite renale et la necessité d'administration hospitaliere limitaient considerablement son utilisation.

Le fluconazole, grace a son excellente biodisponibilite orale (superieure a 90 %), sa bonne diffusion tissulaire, notamment dans le liquide cerebrospinal, les urines, la salive, la peau et les ongles, et sa tolerabilite acceptable, a permis le traitement ambulatoire de nombreuses mycoses, initialement reservées a l'hopital.

Dans ma pratique quotidienne de medecin generaliste, la prescription de fluconazole est frequente, principalement pour deux indications : la candidose vulvo-vaginale, infection tres courante chez la femme en age de procreer (75 % des femmes auront au moins un episode dans leur vie), et la candidose oropharyngee chez les patients sous corticothérapie inhalee, sous antibiotiques, ou immunodeprimes.

La dose unique de 150 mg pour la candidose vaginale non compliquée est un schema particulierement pratique qui assure une adherence optimale.

Il est important de preciser que le fluconazole a un spectre antifongique specifique : il est tres efficace contre la plupart des especes de Candida (Candida albicans, Candida tropicalis, Candida parapsilosis) et contre Cryptococcus neoformans, mais il est naturellement inefficace contre Aspergillus fumigatus, Mucor et d'autres moisissures.

Par ailleurs, Candida krusei est intrinsèquement résistant au fluconazole, et des resistances acquises sont de plus en plus documentees chez Candida glabrata (desormais appele Nakaseomyces glabrata) et Candida auris.

Cette information est importante car un traitement par fluconazole inadequatement prescrit sans identification de l'espece fongique peut conduire a un echec therapeutique.

L'ANSM, vidal.fr et has-sante.fr soulignent l'importance du bon usage du fluconazole, en particulier : la necessite d'un diagnostic mycologique confirme pour les prescriptions repetees ; la surveillance des interactions medicamenteuses nombreuses et potentiellement graves liees a l'inhibition puissante du CYP2C9 et du CYP3A4 ; et la contre-indication formelle pendant le premier trimestre de grossesse.

Mecanisme d'action

Le fluconazole exerce son action antifongique en inhibant la synthese de l'ergosterol, le principal sterol constitutif de la membrane plasmique des champignons.

Cette inhibition est rendue possible par le blocage de l'enzyme fongique lanosterol 14-alpha-demethylase, aussi appelee CYP51 (cytochrome P450 fongique 51).

Cette enzyme est responsable de la conversion du lanosterol en ergosterol via plusieurs etapes de demethylation.

Mechanistiquement, le fluconazole se lie au groupement hème de la demethylase (CYP51) par son atome d'azote en position 4 du cycle triazole.

Cette liaison inhibe l'acces du substrat (lanosterol) au site actif enzymatique et bloque irréversiblement la fonction catalytique.

En consequece, le lanosterol s'accumule dans la membrane fongique tandis que l'ergosterol fait défaut.

L'ergosterol joue un rôle crucial dans la fluidite membranaire, la perméabilité sélective et le fonctionnement de nombreuses proteines membranaires du champignon.

Son absence provoque une alteration fonctionnelle profonde de la membrane : modification de la perméabilité, dysfonctionnement des pompes ATPasiques, et inhibition de la croissance fongique.

L'effet du fluconazole est principalement fongistatique (inhibition de la croissance) plutôt que fongicide (destruction) pour Candida albicans, bien que l'effet global puisse etre fongicide selon la concentration et l'espece.

La selectivite vis-a-vis des cellules fongiques par rapport aux cellules mammaliennes repose sur la différence d'affinité entre la demethylase fongique (CYP51) et les CYP450 mammalieres (CYP2C9, CYP3A4).

Cependant, cette selectivité n'est pas absolue : le fluconazole inhibe également de manière significative les CYP450 mammalieres, ce qui est a l'origine de la plupart de ses interactions médicamenteuses importantes.

La resistance au fluconazole peut survenir via plusieurs mecanismes : mutations dans le gene ERG11 codant pour la demethylase (modificant l'affinité) ; surexpression de pompes d'efflux (CDR1, CDR2, MDR1) qui expulsent le fluconazole hors de la cellule fongique ; et parfois modification de la biosynthèse de l'ergosterol via d'autres enzymes.

Ces mecanismes de résistance, en particulier chez Candida glabrata et Candida auris, justifient l'importance du recours a l'antifongigramme (test de sensibilite aux antifongiques) dans les infections recidivantes ou de gravite elevee.

Indications therapeutiques

Le fluconazole dispose de nombreuses indications therapeutiques approuvees par l'ANSM et l'Agence Europeenne du Medicament (EMA) :

Candidose vulvo-vaginale : c'est l'indication la plus frequente en medecine de ville.

Pour les episodes non compliques (1 episode ou moins de 4 episodes par an, symptomes moderes, Candida albicans probable), une dose unique de 150 mg est recommandee et suffisante.

Pour la candidose vulvo-vaginale recidivante (4 episodes ou plus par an), un traitement d'entretien par fluconazole 150 mg une fois par semaine pendant 6 mois est recommande par la HAS apres induction.

En France, la capsule de 150 mg peut etre obtenue sans ordonnance en pharmacie apres entretien avec le pharmacien et confirmation des symptomes typiques chez une femme adulte ayant deja eu une candidose vaginale diagnostiquee.

Candidose oropharyngee : fluconazole 50-100 mg par jour pendant 7 a 14 jours.

Premiere indication chez les patients immunodeprimes (HIV, traitement immunosuppresseur), sous corticotherapie inhalee, ou sous antibiotiques larges spectre.

Candidose oesophagienne : 200-400 mg par jour pendant 14 a 21 jours, uniquement sur prescription medicale.

Candidemie et candidose systemique : 800 mg le premier jour (dose de charge) puis 400 mg par jour, traitement hospitalier strict.

Cryptococcose meningee : 400 mg par jour (traitement d'entretien apres phase d'induction par amphotericine B), traitement specialise.

Prevention des infections fongiques chez les patients fortement immunodeprimes : 50-400 mg par jour selon le contexte.

Posologie et mode d'administration

La posologie du fluconazole depends de l'indication, de la severite de l'infection et du statut immunitaire du patient. Les donnees ci-dessous sont extraites du RCP approuve par l'ANSM et de la monographie Vidal.

Candidose vulvo-vaginale non compliquée (adulte) : 150 mg en prise unique par voie orale. La dose unique est suffisante pour les episodes non compliques.

La prise peut se faire a n'importe quel moment de la journee, avec ou sans aliments (la biodisponibilite du fluconazole n'est pas influencee par les aliments).

Candidose vulvo-vaginale recidivante : induction : 150 mg tous les 3 jours pendant 3 prises (J1, J4, J7) ; entretien : 150 mg une fois par semaine pendant 6 mois.

Candidose oropharyngee : 50 mg par jour pendant 7-14 jours (jusqu'a 100 mg/jour si immunodepression severe).

Candidose oesophagienne : 200 mg le premier jour, puis 100-200 mg par jour pendant 14-21 jours.

Enfant : 3 mg/kg/jour pour les infections superficielles ; 6 mg/kg/jour pour les infections systemiques (maximum 12 mg/kg/jour).

Insuffisance renale : adaptation posologique en cas de DFG inferieur a 50 mL/min : reduire la dose de 50 % ou doubler l'intervalle entre les prises.

Le fluconazole peut etre pris avec ou sans nourriture. Les capsules doivent etre avalees entieres avec un verre d'eau. La suspension orale doit etre bien agitee avant utilisation.

En cas de traitement prolonge, il convient de respecter la duree prescrite par le medecin et de ne pas interrompre prematurement le traitement.

Contre-indications

Le fluconazole est contre-indique dans les situations suivantes selon le RCP ANSM : hypersensibilite connue au fluconazole, a d'autres azoles antifongiques ou a l'un des excipients ; premier trimestre de grossesse, des anomalies congenitales ont ete rapportees avec l'utilisation de doses elevees de fluconazole au premier trimestre (doses superieures a 150 mg/jour de maniere prolongee) ; association avec le terfenadine si le fluconazole est utilise en doses multiples superieures ou egales a 400 mg/jour, risque de troubles du rythme cardiaque graves (torsades de pointes) ; association avec la pimozide, le quinidine ou l'astemizole, risque identique de torsades de pointes par allongement du QT ; association avec l'ergonovine et les derives ergotiques (methysergide), risque d'ergotisme par augmentation des concentrations des derives ergotiques.

Effets indesirables

Le fluconazole est generalement bien tolere, en particulier en dose unique pour la candidose vaginale. Les effets indesirables sont plus frequents lors des traitements prolonges a doses elevees.

Tres frequents (plus de 1 patient sur 10) : cephalees ; symptomes digestifs (nausees, douleurs abdominales, diarrhee, vomissements), generalement legers et transitoires.

Frequents (1 sur 10 a 1 sur 100) : rash cutane ; elevation des transaminases hepatiques (alanine aminotransferase, ALAT).

Peu frequents a rares : reactions allergiques cutanees severes (syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell/nécrolyse epidermi toxique, tres rares) ; toxicite hepatique grave (hepatite, insuffisance hepatique aigue, tres rare, principalement aux doses elevees en traitements prolonges, chez les patients immunodeprimes ou avec maladie hepatique sous-jacente) ; allongement de l'espace QT avec risque de troubles du rythme (rarement en monotherapie aux doses habituelles, mais potentialise par les interactions medicamenteuses) ; hypokaliemie (surtout en association avec d'autres medicaments) ; alopecie (avec doses elevees prolongees).

Signes devant conduire a une consultation medicale urgente : reaction allergique severe (urticaire generalisee, angiooedeme, difficultes respiratoires) ; jaunisse (ictere) ; troubles du rythme cardiaque (palpitations, tachycardie). En cas d'anaphylaxie : appeler le SAMU au 15 ou le 112.

Interactions medicamenteuses

Le fluconazole est un inhibiteur puissant des CYP2C9 et CYP2C19 et un inhibiteur modere du CYP3A4. Ces proprietes pharmacocinetiques sont a l'origine de nombreuses interactions médicamenteuses potentiellement graves, qui constituent l'un des principaux elements de vigilance a la prescription.

Interactions contre-indiquees (risque de torsades de pointes) : terfenadine (antihistaminique, desormais retire du marche en France), cisapride, pimozide, quinidine, astemizole, ergonovine.

Interactions majeures necessitant surveillance etroite ou adaptation posologique : warfarine et autres anticoagulants oraux AVK, le fluconazole augmente considerablement l'INR par inhibition du CYP2C9, surveillance INR rapprochee (tous les 2-3 jours) et reduction de dose de l'AVK souvent necessaire ; methotrexate, augmentation de la toxicite ; ciclosporine et tacrolimus, augmentation des concentrations (risque de nephrotoxicite et neurotoxicite), surveiller les taux residuels ; rifampicine, inducteur enzymatique, reduit les concentrations de fluconazole, a eviter si possible ; medicaments allongeant le QT (amiodarone, sotalol, antidepresseurs tricycliques, antibiotiques macrolides, haloperidol), risque additionnel de torsades de pointes ; sulfamides hypoglycemiants (glibenclamide, glipizide, tolbutamide), augmentation du risque d'hypoglycemie par inhibition CYP2C9, surveiller la glycemie ; phenytoine, augmentation des concentrations de phenytoine (risque de toxicite) ; statines metabolisees par CYP3A4 (simvastatine, atorvastatine), risque de myopathie, voire de rhabdomyolyse (reduire ou suspendre la statine pendant le traitement) ; midazolam, triazolam, alprazolam, augmentation des effets sedatifs, utiliser avec precaution ; inhibiteurs de PDE5 (sildenafil, vardenafil, tadalafil), augmentation des concentrations et du risque d'effets indesirables.

Il est imperatif de signaler a votre medecin ou pharmacien tous les medicaments que vous prenez (y compris les medicaments sans ordonnance, les complementes alimentaires et les preparations magistrales) avant de commencer un traitement par fluconazole.

Populations particulieres

Grossesse : le fluconazole est contre-indique au premier trimestre de grossesse, notamment aux doses elevees repetees.

Des anomalies congenitales (dysmorphie faciale, craniosynostose, maladie des os) ont ete rapportees chez des nourrissons dont les meres avaient recu du fluconazole a hautes doses (400-800 mg/jour) en continu pendant le premier trimestre.

Les donnees pour la dose unique de 150 mg sont moins claires mais la precaution prevaut.

La HAS et le CRAT (crat.fr) deconseillent formellement le fluconazole pendant la grossesse, en particulier au premier trimestre.

Pour la candidose vaginale pendant la grossesse, les traitements locaux (ovules de nystatin ou miconazole) sont preferes.

Allaitement : le fluconazole passe dans le lait maternel a des concentrations proches de celles du plasma maternel.

La dose unique de 150 mg est consideree comme compatible avec l'allaitement par certaines autorites (LactMed), mais le CRAT recommande la prudence et de privilegier les traitements locaux si possible.

Insuffisance renale : le fluconazole est elimine principalement par voie renale.

En cas d'insuffisance renale moderee a severe (DFG inferieur a 50 mL/min), une reduction de 50 % de la dose ou un doublement de l'intervalle entre les prises est necessaire.

En cas d'hemodialyse, une dose apres chaque seance est recommandee.

Insuffisance hepatique : le fluconazole est metabolise partiellement par le foie. En cas d'insuffisance hepatique, une surveillance accrue de la tolerance est recommandee, bien qu'une adaptation de dose ne soit pas systematiquement requise pour les infections superficielles.

Surveillance medicale

Pour la candidose vaginale traitee par dose unique de 150 mg chez une femme adulte sans facteur de risque, aucune surveillance biologique n'est habituellement necessaire.

Si les symptomes persistent ou recidivent dans les 2 semaines, une consultation medicale est indispensable pour confirmer le diagnostic et exclure une resistance fongique ou une autre cause.

Pour les traitements plus longs ou a doses plus elevees : bilan hepatique (ALAT, ASAT, phosphatases alcalines, bilirubine) avant initiation si traitement superieur a 14 jours ou chez les patients avec hepatopathie ; suivi de l'INR tous les 2-3 jours en cas d'association avec un AVK (warfarine, acenocoumarol, fluindione) ; surveillance des taux plasmatiques des immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus) ; ECG si risque de troubles du rythme.

Signes devant conduire a une consultation urgente (appeler le 116 117, le medecin traitant ou consulter aux urgences) : jaunisse, urines foncees, selles decolorees (hepatotoxicite) ; reaction cutanee severe avec decollement cutane (syndrome de Stevens-Johnson) ; palpitations ou sensation de coeur qui bat irregulierement (troubles du rythme) ; reaction anaphylactique (appeler le 15 ou le 112).

Alternatives therapeutiques

Pour la candidose vaginale, les alternatives au fluconazole oral comprennent les traitements locaux antifongiques, qui sont souvent privilegies en premiere intention ou en cas de contre-indication au fluconazole systemique.

Les options disponibles en France incluent les ovules vaginaux et les cremes : clotrimazole (Mycohydralin, 1 application pendant 3 jours), econazole (Gynopura, 1 ovule par jour pendant 3 jours), miconazole (Daktarin gynecologie), nystatin (Mycostatine).

Ces traitements locaux sont disponibles sans ordonnance en pharmacie et sont preferables pendant la grossesse.

Pour les autres indications (candidose oropharyngee, candidose systemique), les alternatives aux azoles incluent : l'amphotericine B (traitement historique, reserve aux formes severes refractaires en raison de la toxicite rénale) ; les echinocandines (caspofongine/Cancidas, anidulafungine/Ecalta, micafungine/Mycamine), antifongiques intraveineux de plus en plus utilises en premiere intention pour les candidemies et les candidoses invasives, avec une excellente activite contre Candida glabrata et Candida auris ; la voriconazole (Vfend), azole de deuxieme generation, indique principalement pour l'aspergillose invasive, mais aussi actif sur de nombreuses especes de Candida ; le posaconazole (Noxafil), azole a large spectre, indique notamment en prophylaxie chez les patients fortement immunodeprimes.

Questions frequentes

Puis-je acheter du fluconazole 150 mg sans ordonnance en France ?

Oui, la capsule de 150 mg est disponible sans ordonnance en pharmacie pour la candidose vaginale chez la femme adulte ayant deja eu un diagnostic medical de candidose vaginale.

Le pharmacien doit realiser un entretien pour confirmer l'indication et l'absence de contre-indication. Un maximum de 2 boites peut etre delivre par episode.

En cas de doute ou de premiers symptomes, une consultation medicale est recommandee. Combien de temps faut-il pour que le fluconazole agisse ?

Pour la candidose vaginale, les symptomes commencent generalement a s'ameliorer en 24 a 48 heures apres la prise unique. La resolution complete peut prendre 3 a 7 jours.

Si les symptomes persistent au-dela de 7 jours, consultez votre medecin. Puis-je prendre du fluconazole si je suis sous anticoagulants ?

Il faut impérativement en informer votre medecin car le fluconazole augmente significativement l'effet des anticoagulants oraux AVK, avec risque de saignement grave.

Une surveillance rapprochee de l'INR est necessaire et une adaptation de dose de l'anticoagulant sera probablement necessaire. Le fluconazole traite-t-il les mycoses des ongles ?

Oui, le fluconazole peut etre utilise dans la dermatomycose et l'onychomycose (champignons des ongles), mais la posologie et la duree sont differentes (150 mg une fois par semaine pendant plusieurs semaines a mois) et necessitent une prescription medicale.

Puis-je boire de l'alcool pendant le traitement ? Aucune interaction directe grave avec l'alcool n'est documentee pour le fluconazole, mais l'alcool peut aggraver les effets digestifs.

Par precaution, il est conseille de limiter la consommation d'alcool pendant le traitement.

Urgence : en cas de reaction allergique severe, appeler le SAMU au 15 ou le 112.

References et sources

Les informations de cet article sont basees sur les sources suivantes : RCP du fluconazole (Triflucan et generiques) approuve par l'ANSM (ansm.sante.fr) ; Recommandations HAS sur la candidose vulvo-vaginale ; CRAT (crat.fr), fluconazole et grossesse/allaitement ; Vidal.fr, monographie fluconazole ; Ameli.fr, prise en charge des infections fongiques ; Societe Francaise de Mycologie Medicale (SFMM), recommandations sur les candidoses ; ESCMID Guidelines for Candida infections 2020.

En cas d'urgence : SAMU 15, 116 117 pour conseil medical, 112.