Fluvastatine

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Qu'est-ce que la fluvastatine ?

La fluvastatine (Lescol, Lescol LP) est un inhibiteur de la HMG-CoA reductase appartenant a la classe des statines, medicaments hypolipemiants les plus prescrits dans le monde.

Premiere statine entierement synthetique (les autres statines historiques comme la lovastatine et la simvastatine etant derivees de produits naturels fongiques), la fluvastatine a ete developpee par Novartis et est disponible en France depuis le milieu des annees 1990.

Elle est aujourd'hui largement disponible sous forme generique, ce qui en fait une option therapeutique economiquement accessible dans la prise en charge de l'hypercholesterolemie.

La fluvastatine se distingue pharmacologiquement des autres statines par plusieurs caracteristiques importantes.

Sa demi-vie est courte (environ 1 a 2 heures), contrastant avec les demi-vies beaucoup plus longues de la rosuvastatin (19 heures), de l'atorvastatine (14 heures) ou de la pitavastatine (11 heures).

Cela implique que les formes a liberation immediate (capsules 20 et 40 mg) doivent etre prises le soir au coucher pour maximiser leur action pendant la periode de nuit ou la synthese hepatique du cholesterol est la plus active.

La formulation Lescol LP 80 mg (a liberation prolongee) pallie cet inconvenient en permettant une prise a n'importe quel moment de la journee, tout en maintenant une inhibition enzymatique plus soutenue sur 24 heures.

Deuxièmement, la fluvastatine est metabolisee principalement par le CYP2C9 et non par le CYP3A4, contrairement a la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine.

Cette particularite pharmacocinetique lui confere un profil d'interactions medicamenteuses different et en partie plus favorable : elle est moins susceptible d'interagir avec les inhibiteurs du CYP3A4 frequemment utilises comme le jus de pamplemousse, le veramapil, le diltiazem ou les macrolides.

Cependant, les inhibiteurs du CYP2C9 (fluconazole, amiodarone, voriconazole, certaines sulfamides) peuvent augmenter les concentrations de fluvastatine et le risque de myopathie.

Troisièmement, la fluvastatine est une statine de potence moderee par rapport aux statines plus recentes.

Elle abaisse le LDL-cholesterol de 25 a 35 % a sa dose maximale (80 mg de Lescol LP), ce qui la place en deca des performances de l'atorvastatine (40-55 % de reduction du LDL) et de la rosuvastatine (45-63 %).

Pour cette raison, la fluvastatine est particulierement bien adaptee aux patients presentant une hypercholesterolemie modere necessitant une reduction LDL moderee, ou chez les patients qui ont presente une myopathie ou une intolerance musculaire avec une statine plus puissante, car la fluvastatine semble associee a un taux d'effets musculaires legerement plus faible que certaines autres statines.

Cette notion reste debattue dans la litterature, mais elle est souvent invoquee dans la pratique clinique courante pour justifier un essai de switch vers la fluvastatine en cas d'intolerance aux autres statines.

Dans le contexte francais, la HAS et l'ANSM s'appuient sur les recommandations de la Societe Europeenne de Cardiologie (ESC) et de la Societe Europeenne de l'Atherosclerose (EAS) pour la prise en charge des dyslipidémies.

Ces recommandations (ESC/EAS 2019 et 2022 Update) definissent les objectifs de LDL-cholesterol en fonction du risque cardiovasculaire global calcule par des scores valides (SCORE2 pour la France), et guident le choix de la statine et de sa dose en consequence.

Mecanisme d'action

La fluvastatine, comme toutes les statines, exerce son effet hypolipemiant par inhibition competitive et reversible de l'enzyme HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase).

Cette enzyme mitochondriale et microsomiale est l'enzyme limitante de la voie de biosynthese du cholesterol dans les hepatocytes (cellules du foie).

En bloquant cette etape cle, la fluvastatine reduit la production endogene de cholesterol hepatique.

En reponse a cette reduction de la synthese interne, les hepatocytes expriment davantage de recepteurs de surface aux LDL (recepteurs LDL ou LDLR).

Ces recepteurs additionnels captent les particules de LDL circulantes dans le sang et les internalisent pour les metaboliser intracellullairement.

Le resultat net est une reduction significative du taux plasmatique de LDL-cholesterol (LDL-C), qui est la principale lipoproteine atherogene.

Parallelement, on observe une reduction modeste des triglycerides (10-15 %) et une augmentation modeste du HDL-cholesterol (5-8 %), bien que ces effets soient moins importants que la reduction du LDL.

Au-dela de l'effet sur les lipides, les statines (et la fluvastatine en particulier) sont reconnues pour leurs effets pléiotropiques, c'est-a-dire des effets benefiques independants de la reduction du cholesterol : amelioration de la fonction endotheliale (meilleure biodisponibilite du monoxyde d'azote, effet vasodilateur) ; proprietes anti-inflammatoires (reduction de la proteine C-reactive ultrasensible, inhibition de NF-kB) ; effets antithrombotiques (reduction de l'agregation plaquettaire et de la formation de thrombus) ; effets de stabilisation de la plaque d'atherome (reduction de l'inflammation intraplaque et du risque de rupture).

Ces effets pléiotropiques contribuent probablement de maniere significative au benefice cardiovasculaire des statines observe dans les grands essais cliniques, qui depasse ce que l'on attendrait de la seule reduction du LDL.

La specificite de la fluvastatine pour le CYP2C9 dans son metabolisme hepatique explique son profil d'interactions.

Par opposition, les statines CYP3A4-dependantes (simvastatine, atorvastatine, lovastatine) peuvent voir leurs concentrations plasmatiques augmenter considerablement en presence d'inhibiteurs du CYP3A4, ce qui explique la recommendation de limiter les doses de simvastatine en association avec certains medicaments.

Indications therapeutiques

La fluvastatine est indiquee dans les situations suivantes, selon le RCP approuve par l'ANSM et les recommandations ESC/EAS adoptees en France :

Hypercholesterolemie primaire de type IIa (elevation isolee du LDL) et dyslipidémies mixtes de type IIb (elevation du LDL et des triglycerides) : en complement d'un regime alimentaire adapte, lorsque le regime seul ne permet pas d'atteindre les objectifs lipidiques.

La prescription doit toujours s'accompagner de conseils dietetiques personnalises (reductions des graisses saturees et trans, augmentation des fibres, regime mediterraneen).

Prevention secondaire des evenements coronariens chez les patients avec maladie coronarienne documentee : la fluvastatine a fait l'objet d'une etude de prevention secondaire specifique, l'etude LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), qui a demontre une reduction significative des evenements cardiovasculaires majeurs chez les patients avec maladie coronarienne ayant beneficie d'une angioplastie (PTCA) et traites par fluvastatine 80 mg (Lescol LP).

Cette indication fait l'objet d'un remboursement specifique.

En France, les recommandations de la HAS precisent que le choix de la statine et de la dose doit etre guide par le risque cardiovasculaire global du patient (calcule par SCORE2) et l'objectif de LDL cible : tres haut risque cardiovasculaire (maladie cardiovasculaire documentee, diabete avec atteinte d'organe cible, insuffisance renale severe) : LDL cible inferieur a 0.55 g/L, reduction superieure a 50 %, dans ce cas, des statines plus puissantes (atorvastatine 40-80 mg ou rosuvastatine 20-40 mg) sont generalement preferees ; haut risque cardiovasculaire : LDL cible inferieur a 0.70 g/L, la fluvastatine peut etre appropriee si les objectifs sont atteignables ; risque modere : LDL cible inferieur a 1.00 g/L, la fluvastatine est souvent adequate pour atteindre cet objectif.

Posologie et mode d'administration

La posologie de la fluvastatine est adaptee au profil du patient et a l'objectif lipidique cible. Le RCP approuve par l'ANSM prevoit les schemes suivants :

Forme a liberation immediate, capsules Lescol 20 mg et 40 mg : dose initiale de 20 a 40 mg par jour en une prise le soir (au coucher).

La dose peut etre augmentee a 40 mg deux fois par jour si l'objectif lipidique n'est pas atteint apres 6-8 semaines. Maximum : 80 mg par jour.

Forme a liberation prolongee, Lescol LP 80 mg : 80 mg en une prise par jour, a n'importe quel moment de la journee, avec ou sans repas.

Cette formulation est plus pratique et plus souvent utilisee en France.

La prise le soir est recommandee pour les formes a liberation immediate, car la biosynthese hepatique du cholesterol presente un maximum nocturne et les statines a demi-vie courte (dont la fluvastatine) ont donc une efficacite optimale lorsqu'elles sont actives pendant la nuit.

Pour Lescol LP, la liberation prolongee maintient des concentrations therapeutiques sur 24 heures, rendant le moment de la prise indifferent.

L'evaluation lipidique (bilan lipidique complet : cholesterol total, LDL, HDL, triglycerides) et la surveillance des enzymes musculaires (CPK) et hepatiques (ALAT) sont recommandees avant l'instauration du traitement, puis a 6-8 semaines, et au moins annuellement apres stabilisation.

L'ajustement posologique est fait en fonction des resultats du bilan lipidique et des objectifs cibles selon le risque cardiovasculaire individuel.

Contre-indications

La fluvastatine est contre-indiquee dans les situations suivantes selon le RCP ANSM : hepatopathie active (hepatite aigue ou chronique active) ou elevation inexpliquee et persistante des transaminases superieures a trois fois la limite superieure de la normale ; grossesse, les statines sont teratogenes dans les etudes animales et la biosynthese du cholesterol est necessaire au développement foetal ; allaitement, la fluvastatine passe dans le lait maternel (etudes animales) et pourrait compromettre le développement du nourrisson ; hypersensibilite connue a la fluvastatine ou a l'un des excipients de la formulation.

Precautions particulieres : antecedent de myopathie ou de rhabdomyolyse sous statine, evaluer le rapport benefice-risque avec soin et envisager une alternative ; insuffisance renale severe (DFG inferieur a 30 mL/min), la fluvastatine peut s'accumuler ; utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP2C9 puissants (fluconazole, amiodarone), augmentation significative des concentrations de fluvastatine avec risque myopathique accru.

Effets indesirables

La fluvastatine est generalement bien toleree. Les principaux effets indesirables a connaitre sont :

Effets musculaires (le principal enjeu de tolerance des statines) : myalgie (douleurs musculaires sans elevation des CPK), survient chez 5-10 % des patients sous statines toutes molecules confondues ; myopathie (elevation des CPK avec symptomes musculaires), rare ; rhabdomyolyse (destruction massive de tissu musculaire avec elevation tres importante des CPK, myoglobinurie avec risque d'insuffisance renale aigue), tres rare avec la fluvastatine, estimee a moins de 1 cas pour 100 000 patients-annee.

Le risque de myopathie est augmente par : doses elevees ; insuffisance renale ou hepatique ; age avance ; hypothyroidie (a depister systematiquement avant initiation) ; associations medicamenteuses (inhibiteurs du CYP2C9 pour la fluvastatine ; fibraters, acide nicotinique).

En cas de douleurs musculaires inexpliquees, de faiblesse musculaire ou d'urines de couleur brun-rouge (myoglobinurie), suspendre immediatement la fluvastatine et consulter le medecin en urgence (appeler le 116 117 ou le 15).

Effets hepatiques : elevation asymptomatique des transaminases (ALAT) dans 0.5-2 % des cas, generalement moderee (inferieure a trois fois la limite normale) et reversible a l'arret.

Une hepatotoxicite cliniquement manifeste est tres rare. Un bilan hepatique est recommande avant initiation et a 6-8 semaines.

Autres effets indesirables : cephalees ; troubles digestifs (nausees, diarrhee, constipation, flatulences), generalement moderes et transitoires ; insomnie et troubles du sommeil, pour la prise le soir, certains patients rapportent une interference avec le sommeil ; rash cutane (rare) ; diabete de type 2, les statines augmentent legerement le risque de nouveaux cas de diabete (environ 10-12 % d'augmentation relative), ce qui reste largement compensé par leur benefice cardiovasculaire dans les populations a risque.

Interactions medicamenteuses

Les interactions medicamenteuses les plus importantes de la fluvastatine concernent les medicaments qui modifient son metabolisme via le CYP2C9, ou qui ont un effet additif sur le risque musculaire ou hepatique.

Inhibiteurs du CYP2C9 augmentant les concentrations de fluvastatine : fluconazole (antifongique azole), augmentation tres significative des concentrations de fluvastatine, eviter la co-administration si possible, ou reduire la dose de fluvastatine ; amiodarone (antiarythmique), inhibition modere du CYP2C9, surveillance des signes de myopathie recommandee ; voriconazole ; certains sulfamides.

Inducteurs du CYP2C9 reduisant l'efficacite de la fluvastatine : rifampicine, peut reduire considerablement les concentrations de fluvastatine ; millepertuis (Hypericum perforatum), inducteur enzymatique modere.

Interactions augmentant le risque musculaire : fibretes (bezafibrate, fenofibrate, gemfibrozil), risque accru de myopathie et rhabdomyolyse en association avec les statines, la surveillance est obligatoire si l'association est justifiee ; acide nicotinique a fortes doses (superieure a 1 g/jour) ; ciclosporine, peut augmenter les concentrations de fluvastatine par inhibition des transporteurs OATP1B1.

Interaction avec la warfarine (anticoagulant) : la fluvastatine peut augmenter l'effet anticoagulant de la warfarine, surveillance de l'INR lors de l'initiation, de la modification de dose ou de l'arret de la fluvastatine.

Populations particulieres

Grossesse : la fluvastatine est absolument contre-indiquee pendant la grossesse. Le cholesterol est un precurseur essentiel des hormones steroidessiennes et est necesaire au développement normal du foetus.

Les statines, en inhibant la biosynthese du cholesterol, pourraient compromettre le développement foetal.

Les femmes en age de procreer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et informer immediatement leur medecin en cas de grossesse.

Si une grossesse est confirmee, la fluvastatine doit etre arretee immediatement.

Allaitement : la fluvastatine est contre-indiquee pendant l'allaitement en raison du passage dans le lait maternel (documente dans les etudes animales) et du risque potentiel pour le nourrisson.

Une contraception ou le sevrage de l'allaitement est necessaire si le traitement est indispensable.

Enfant et adolescent : la fluvastatine n'est pas generalement approuvée pour une utilisation pediatrique de routine en France.

Une utilisation peut etre envisagee chez l'adolescent de 10 ans et plus avec hypercholesterolemie familiale heterozygote (HFHe) sur avis specialise, en suivant le protocole preconise par la Societe Europeenne d'Atherosclerose (EAS) pour la detection et le traitement precoce de l'HFHe chez l'enfant.

Sujet age : la fluvastatine peut etre utilisee chez les patients ages sans adaptation posologique specifique, mais avec une surveillance accrue des effets musculaires, car la masse musculaire diminue avec l'age et le risque de myopathie pourrait etre legerement superieur.

La polymédication chez les personnes agees accroit egalement le risque d'interactions medicamenteuses.

Surveillance medicale

La surveillance d'un patient traite par fluvastatine comprend les elements suivants.

Avant l'instauration : bilan lipidique complet (cholesterol total, LDL, HDL, triglycerides) ; bilan hepatique (ALAT, ASAT) ; TSH (eliminer une hypothyroidie qui peut causer une hypercholesterolemie secondaire et augmenter le risque de myopathie sous statine) ; CPK (créatine phosphokinase) de base si facteurs de risque de myopathie ; glycémie (risque légèrement accru de diabète sous statines) ; créatinine et DFG (insuffisance renale = facteur de risque de myopathie).

Pendant le traitement : bilan lipidique et ALAT a 6-8 semaines apres initiation ou changement de dose, puis au moins annuellement ; CPK seulement si symptomes musculaires surviennent, pas de dosage systematique des CPK en l'absence de symptomes en dehors des situations a risque.

En cas d'elevation des ALAT superieure a trois fois la limite superieure de la normale confirmee sur deux prelevements consecutifs : arreter la fluvastatine.

En cas de symptomes musculaires : doser les CPK en urgence et arreter la fluvastatine si elevation superieure a dix fois la limite ou si tableau clinique evocateur de rhabdomyolyse.

Pour le suivi du risque cardiovasculaire global : pression arterielle, glycemie/HbA1c chez les diabetiques, poids et IMC, tabagisme, activite physique.

Le suivi du bilan lipidique doit permettre d'evaluer l'atteinte de l'objectif LDL individuel et d'adapter la posologie ou de renforcer le traitement si necessaire (ajout d'ezetimibe, puis d'un inhibiteur de PCSK9 pour les hauts et tres hauts risques).

Alternatives therapeutiques

Au sein de la classe des statines disponibles en France, les principales alternatives a la fluvastatine sont : l'atorvastatine (Tahor et generiques), statine de haute potence, reduction LDL de 40-55 %, demi-vie longue (14h), prise unique possible, disponible en generique a des couts reduits, generalement la statine de premier choix dans les recommandations actuelles pour son excellent rapport benefice/cout en prevention cardiovasculaire ; la rosuvastatine (Crestor et generiques), statine de tres haute potence, reduction LDL de 45-63 %, demi-vie longue (19h), efficace a faibles doses ; la simvastatine, potence moderée a haute, mais nombreuses restrictions posologiques liees aux interactions CYP3A4 (dose limitee a 20 mg en association avec amiodarone, amlodipine, par exemple), generique peu couteux ; la pravastatine (Elisor, Vasten et generiques), potence faible a moderée, non metabolisee par les CYP450 (peu d'interactions medicamenteuses), eliminee principalement par voie renale, alternative pour les patients sous immunosuppresseurs ou avec de nombreuses interactions potentielles ; la pitavastatine (Livazo), potence moderée a haute, non metabolisee par le CYP3A4 ni le CYP2C9.

Au-dela des statines, en cas d'intolerance ou d'objectifs non atteints, les associations sont envisageables : ezetimibe (Ezetrol et generiques), en association avec une statine ou en monotherapie, reduction du LDL de 15-20 % supplementaires ; inhibiteurs de PCSK9 (evolocumab/Repatha, alirocumab/Praluent), anticorps monoclonaux injectables, reduction LDL de 50-70 % supplementaires, reserves aux patients a tres haut risque cardiovasculaire non controles par statine maximale toleree + ezetimibe, prescriptibles par les specialistes (cardiologues, endocrinologues) et pris en charge par l'Assurance Maladie dans des indications codifiees.

Ces options sont consultables sur ameli.fr pour les conditions de remboursement.

Questions frequentes

A quelle heure dois-je prendre la fluvastatine ?

Pour les capsules a liberation immediate (20 et 40 mg), prenez-les de preference le soir au coucher, car la synthese du cholesterol par le foie est maximale la nuit.

Pour Lescol LP 80 mg (liberation prolongee), l'heure de prise est indifferente, choisissez une heure qui correspond a votre routine. Combien de temps dois-je prendre la fluvastatine ?

La fluvastatine est un traitement au long cours (generalement a vie dans les indications de prevention cardiovasculaire).

L'hypercholesterolemie est une maladie chronique qui revient des que le traitement est interrompu. N'arretez pas la fluvastatine sans en parler a votre medecin. Puis-je manger du pamplemousse ?

Contrairement aux statines metabolisees par le CYP3A4 (simvastatine, atorvastatine), la fluvastatine est peu affectee par le pamplemousse (qui inhibe le CYP3A4).

Vous pouvez donc consommer du pamplemousse sans precaution particuliere avec la fluvastatine. J'ai des douleurs musculaires depuis le debut du traitement, que faire ? Contactez votre medecin rapidement.

Des douleurs musculaires sont l'effet indesirable le plus frequent des statines. Votre medecin dosera vos CPK et evaluera si l'arret ou le changement de statine est necessaire.

Ne continuez pas le traitement si les douleurs sont intenses ou s'accompagnent de faiblesse musculaire. La fluvastatine peut-elle augmenter ma glycemie ?

Oui, toutes les statines augmentent legerement le risque de diabete de type 2 (environ 10 % d'augmentation relative du risque).

Chez les patients predisposes (prediabete, surpoids), une surveillance de la glycemie est recommandee. Ce risque est largement compense par le benefice cardiovasculaire des statines.

Urgence : urines brun-rouge, faiblesse musculaire intense (possible rhabdomyolyse), appeler le 15 ou le 112 immediatement.

References et sources

Les informations de cet article sont fondees sur les references suivantes : RCP de la fluvastatine (Lescol, Lescol LP et generiques) approuve par l'ANSM (ansm.sante.fr) ; Recommandations ESC/EAS 2019 et 2022 Update sur la prise en charge des dyslipidemies ; Recommandations HAS 2017, Objectifs de LDL en prevention cardiovasculaire ; Etude LIPS (Lescol Intervention Prevention Study), Thrombosis and Haemostasis, 2002 ; Vidal.fr, monographie fluvastatine ; Ameli.fr, remboursement et conditions de prise en charge ; ANSM, bon usage des statines.

En cas d'urgence (rhabdomyolyse, douleurs musculaires intenses) : SAMU 15, 116 117, 112.