Candésartan

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Le candésartan cilexétil est un antagoniste sélectif des récepteurs AT1 de l'angiotensine II (ARA II ou sartan).

Prodrogue hydrolysée en candésartan actif lors de la résorption intestinale, il bloque la liaison de l'angiotensine II à ses récepteurs AT1, inhibant ainsi la vasoconstriction et la libération d'aldostérone.

Il est disponible en France sous forme de comprimés de 4, 8, 16 et 32 mg, commercialisé sous le nom de marque Atacand (non remboursé en France pour la plupart des dosages) et en versions génériques largement disponibles et remboursées.

Cette notice a été rédigée par le Dr Claire Phipps, MBBS MRCGP (GMC 7014359), selon les recommandations HAS/ESH/ESC 2023 sur la prise en charge de l'hypertension artérielle et les recommandations ESC 2021 sur l'insuffisance cardiaque.

Elle vous donne une information clinique complète sur le candésartan, ses indications, sa posologie, ses effets indésirables et ses précautions d'emploi.

Information médicale importante sur le candésartan

Le candésartan est formellement contre-indiqué pendant la grossesse (catégorie D au premier trimestre, X aux deuxième et troisième trimestres).

Il peut provoquer des malformations rénales, un oligoamnios, une hypoplasie crânienne et le décès foetal.

Si vous êtes enceinte ou prévoyez de l'être, informez votre médecin immédiatement, le candésartan doit être remplacé dès la confirmation de la grossesse.

3 points essentiels avant de commencer:

• Ne jamais arrêter le candésartan brutalement sans avis médical, la pression artérielle peut remonter rapidement
• Surveiller régulièrement la pression artérielle, la fonction rénale (créatininémie, DFGe) et le ionogramme sanguin (potassium)
• Le candésartan ne doit pas être associé à un IEC (ramipril, énalapril) ni à l'aliskirène chez les patients diabétiques ou avec insuffisance rénale, risque d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale aiguë

En cas de douleur thoracique intense, d'essoufflement soudain ou de gonflement rapide du visage et de la gorge (angio-oedème), appelez le 15 (SAMU) ou le 112 immédiatement. Pour un conseil médical non urgent, contactez le 116 117.

Qu'est-ce que le candésartan et comment fonctionne-t-il

Le candésartan est un antagoniste hautement sélectif et compétitif des récepteurs AT1 de l'angiotensine II.

Il bloque l'action de l'angiotensine II (principal vasoconstricteur du système rénine-angiotensine-aldostérone) en occupant les récepteurs AT1 dans les vaisseaux sanguins, le rein et le coeur, sans activer ces récepteurs ni inhiber l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA).

Mécanisme d'action détaillé: l'angiotensine II se lie normalement aux récepteurs AT1 pour provoquer une vasoconstriction, la libération d'aldostérone (rétention de sodium et d'eau), la libération de vasopressine (ADH) et la stimulation du système nerveux sympathique.

En bloquant ces récepteurs, le candésartan provoque une vasodilatation, une réduction de la rétention hydrosodée et une diminution de la pression artérielle.

Avantage par rapport aux IEC: le candésartan (comme tous les ARA II) ne provoque pas de toux sèche (observée chez 5 à 20% des patients sous IEC), car il ne bloque pas l'enzyme de conversion de l'angiotensine et n'entraîne donc pas l'accumulation de bradykinine responsable de la toux.

Cela le rend particulièrement utile comme alternative aux IEC chez les patients intolérants à la toux.

Pharmacocinétique: le candésartan cilexétil (prodrogue) est complètement hydrolysé en candésartan actif lors de la résorption intestinale. La biodisponibilité orale du candésartan est d'environ 40%.

La demi-vie d'élimination est de 9 heures, ce qui permet une prise unique par jour. Il est éliminé par voie biliaire (60%) et rénale (33%).

Indications du candésartan, quand est-il prescrit

Hypertension artérielle essentielle

Le candésartan est un antihypertenseur de première ou deuxième intention.

Les ARA II sont recommandés en particulier chez les patients diabétiques avec microalbuminurie ou protéinurie (néphroprotection prouvée), les patients avec insuffisance cardiaque, les patients intolérants à la toux des IEC, et les patients avec antécédent d'AVC.

Selon les recommandations ESC/ESH 2023 reprises par la HAS, l'objectif tensionnel chez la plupart des patients hypertendus traités est une PAS inférieure à 130 mmHg (avec prudence chez les sujets de plus de 70 ans, objectif 130 à 140 mmHg).

Insuffisance cardiaque chronique à fraction d'éjection réduite (ICFEr)

Le candésartan est indiqué dans l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique à fraction d'éjection réduite (FEVG inférieure ou égale à 40%) chez les patients intolérants aux IEC.

L'étude CHARM-Alternative (Granger et al., NEJM 2003) a démontré une réduction significative du critère composite (mortalité cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque) chez les patients intolérants aux IEC traités par candésartan.

La dose cible dans l'ICFEr est de 32 mg par jour, titrée progressivement.

Néphroprotection dans le diabète de type 2

Les ARA II, dont le candésartan, réduisent la progression de la néphropathie diabétique chez les patients diabétiques de type 2 avec microalbuminurie ou protéinurie. Ils sont recommandés dans ce contexte par les recommandations HAS et SFD (Société Française de Diabétologie).

Posologie du candésartan, vue d'ensemble

Le candésartan est pris en une seule prise par jour, avec ou sans aliment, de préférence à la même heure chaque jour.

Hypertension artérielle (adulte)

• Dose initiale: 8 mg une fois par jour
• Dose d'entretien usuelle: 16 mg une fois par jour
• Dose maximale: 32 mg une fois par jour
• Délai d'évaluation de la réponse: 4 semaines avant d'augmenter la dose

Hypertension artérielle, populations particulières

• Sujets avec risque de chute tensionnelle (deuxième intention, deuxième antihypertenseur, dépletion sodée): dose initiale 4 mg une fois par jour
• Insuffisance rénale: dose initiale réduite à 4 mg; dose maximale 32 mg; surveillance de la créatininémie et du potassium
• Insuffisance hépatique légère à modérée: dose initiale 2 mg; avec précaution
• Sujet âgé: commencer à 4 mg en raison du risque d'hypotension orthostatique

Insuffisance cardiaque chronique ICFEr (adulte)

• Dose initiale: 4 mg une fois par jour
• Titration: doublement de la dose toutes les 2 semaines selon la tolérance: 4 > 8 > 16 > 32 mg/jour
• Dose cible: 32 mg une fois par jour
• Surveillance obligatoire: pression artérielle, fonction rénale et kaliémie lors de chaque augmentation de dose

Effets indésirables du candésartan

Effets indésirables fréquents

4 effets indésirables les plus fréquents du candésartan:

• Hyperkaliémie (élévation du potassium sanguin): surtout en cas d'insuffisance rénale, de diabète ou d'association avec d'autres médicaments hyperkaliémiants (AINS, diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium)
• Hypotension artérielle: surtout en début de traitement ou lors des augmentations de dose; risque accru en cas de dépletion sodée ou volémique
• Augmentation de la créatininémie: légère augmentation initiale de la créatinine (10 à 20%) est attendue et généralement bénigne; signaler une augmentation importante à votre médecin
• Vertiges et céphalées: fréquent (1 à 10%), surtout en début de traitement

Effets indésirables moins fréquents

Infections des voies respiratoires supérieures, rhinite. Rarement: angio-oedème (oedème de Quincke), plus rare qu'avec les IEC mais possible. Augmentation légère des enzymes hépatiques. Neutropénie rare. Hypoglycémie en association avec des antidiabétiques (précaution).

Absence de toux sèche, avantage vs IEC

Contrairement aux IEC (ramipril, énalapril, périndopril), le candésartan ne provoque pas de toux sèche. C'est l'un des principaux avantages des ARA II qui les rend préférés chez les patients ayant développé une toux sous IEC.

Signes d'alarme, appeler le 15 immédiatement

Appelez le 15 ou le 112 en cas de: angio-oedème (gonflement rapide du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge avec difficultés à respirer ou à avaler), hypotension sévère avec perte de connaissance, insuffisance rénale aiguë (oligurie, anurie, oedèmes soudains importants).

Contre-indications et précautions d'emploi du candésartan

Contre-indications absolues:

• Grossesse (deuxième et troisième trimestres): tératogène et foetotoxique, contre-indication absolue; premier trimestre: déconseillé
• Hypersensibilité au candésartan ou aux excipients
• Insuffisance hépatique sévère ou cholestase
• Association avec l'aliskirène chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (DFGe inférieur à 60 ml/min)

Précautions d'emploi essentielles:

• Double blocage du SRAA (association IEC + ARA II ou aliskirène): formellement déconseillée en dehors de cas exceptionnels suivis par un spécialiste, risque élevé d'hyperkaliémie, d'insuffisance rénale aiguë et d'hypotension
• Sténose artérielle rénale bilatérale ou sur rein unique: risque d'insuffisance rénale aiguë sévère, contre-indication relative; si utilisation indispensable, surveillance rénale très étroite
• Hyperkaliémie: surveiller le ionogramme, surtout en association avec AINS, diurétiques épargneurs de potassium, suppléments de potassium, inhibiteurs de la calcineurine (tacrolimus, ciclosporine)
• Déplétion sodée et volémique: corriger avant l'initiation du traitement pour éviter une hypotension de première dose

Interactions médicamenteuses importantes du candésartan

• AINS (ibuprofène, naproxène, diclofénac): réduction de l'effet antihypertenseur et risque d'insuffisance rénale aiguë en association avec les ARA II, surtout chez les sujets âgés, diabétiques ou déshydratés, association à éviter ou à surveiller étroitement
• Diurétiques (thiazidiques, de l'anse): potentialisation de l'effet antihypertenseur (souhaitable en traitement combiné mais risque d'hypotension de première dose); les diurétiques épargneurs de potassium augmentent le risque d'hyperkaliémie
• IEC (ramipril, énalapril): double blocage du SRAA, association déconseillée sauf exception (thérapie triple supervisée par cardiologue dans l'ICFEr)
• Lithium: les ARA II peuvent augmenter les concentrations plasmatiques de lithium par réduction de son élimination rénale, surveiller la lithiémie
• Antidiabétiques (insuline, glipizide): les ARA II peuvent potentialiser l'effet hypoglycémiant; surveiller la glycémie
• Immunosuppresseurs (tacrolimus, ciclosporine): risque d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale majoré

Candésartan pendant la grossesse et l'allaitement

Le candésartan est formellement contre-indiqué pendant les deuxième et troisième trimestres de la grossesse.

Les ARA II sont foetotoxiques et peuvent provoquer: oligoamnios (réduction du liquide amniotique) avec hypoplasie pulmonaire et déformations foetaless, insuffisance rénale foetale et néonatale, hypoplasie crânienne, décès foetal ou néonatal.

Si vous êtes enceinte, informez votre médecin immédiatement pour remplacer le candésartan par un antihypertenseur compatible avec la grossesse (méthyldopa, labétalol, nifédipine LP).

Pendant l'allaitement, le candésartan est déconseillé, alternatives préférées selon l'avis médical.

Surveillance sous candésartan, paramètres à contrôler

Un suivi biologique régulier est indispensable sous candésartan. 5 paramètres à surveiller:

1. Pression artérielle: contrôle lors de chaque consultation médicale; objectif tensionnel selon l'indication
2. Créatininémie et DFGe: avant initiation, à 1 à 2 mois après initiation, puis annuellement (ou plus fréquemment en cas d'insuffisance rénale)
3. Kaliémie: avant initiation, à 1 à 2 mois, puis annuellement; surveillance plus fréquente si risque d'hyperkaliémie
4. Natrémie: dépistage d'une hyponatrémie, surtout en association avec des diurétiques
5. Albuminurie/protéinurie: contrôle annuel chez les patients diabétiques pour évaluer la néphroprotection

Comparaison des ARA II disponibles en France

Les ARA II (sartans) disponibles en France partagent le même mécanisme d'action mais diffèrent par leur pharmacocinétique et leurs données cliniques dans des indications spécifiques:

• Candésartan (Atacand et génériques): ICFEr (étude CHARM) et HTA; demi-vie 9 h; prise unique/jour
• Valsartan (Tareg et génériques): HTA, ICFEr (Val-HeFT) et post-infarctus; demi-vie 6 h; prise unique/jour
• Losartan (Cozaar et génériques): HTA, ICFEr, néphropathie diabétique de type 2 (RENAAL); demi-vie 6 à 9 h; premier ARA II commercialisé
• Irbésartan (Aprovel et génériques): HTA et néphropathie diabétique de type 2 (IDNT); demi-vie 11 à 15 h; prise unique/jour
• Telmisartan (Micardis et génériques): HTA et prévention cardiovasculaire (étude ONTARGET); demi-vie 24 h; prise unique/jour; agoniste partiel PPAR-gamma

Sources: ANSM | HAS | Ameli.fr | Vidal.fr | Plus d'informations sur le candésartan