Ropinirole

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Introduction clinique, Ropinirole

Le ropinirole (denomme internationalement ropinirole) est un agoniste des recepteurs dopaminergiques non ergote, utilise dans deux indications majeures en neurologie : la maladie de Parkinson idiopathique et le syndrome des jambes sans repos (SJSR, maladie de Willis-Ekbom).

En France, il est commercialise sous les noms Requip (comprimes a liberation immediate) et Requip LP (comprimes a liberation prolongee), ainsi que sous de nombreuses formes generiques remboursables par l'Assurance Maladie.

L'autorisation de mise sur le marche (AMM) a ete accordee par l'ANSM ou par voie centralisee europeenne via l'EMA.

Je prends en charge de nombreux patients parkinsoniens et souffrant de SJSR dans ma pratique de medecin generaliste.

Le ropinirole est une molecule que je prescris frequemment, notamment en debut de maladie de Parkinson chez les patients jeunes (strategie d'agoniste dopaminergique en premiere intention pour retarder la levodopa et ses complications motrices a long terme), et dans le SJSR moderement severe a severe lorsque les mesures hygienodietiques et la correction d'une eventuelle carence en fer sont insuffisantes.

La maladie de Parkinson est la deuxieme maladie neurodegenerative la plus frequente apres la maladie d'Alzheimer, touchant environ 1 % de la population apres 60 ans et plus de 2 % apres 80 ans.

En France, on estime a plus de 200 000 le nombre de personnes atteintes.

La progression de la maladie entraine une perte croissante d'autonomie necessitant une prise en charge pluridisciplinaire (neurologie, medecine generale, kinesitherapie, orthophonie, ergotherapie).

Le ropinirole s'inscrit dans le cadre de la prise en charge pharmacologique symptomatique de cette maladie, en complement des strategies non medicamenteuses.

Le syndrome des jambes sans repos (SJSR) est une affection neurologique sensitivomotrice frequente (5 a 10 % de la population adulte), caracterisee par un besoin irresistible de bouger les membres inferieurs, accompagne de sensations desagreables (fourmillements, electricite, brulures, inconfort profond) survenant principalement au repos et le soir, soulagees temporairement par le mouvement.

Ces symptomes perturbent gravement le sommeil et la qualite de vie. Le ropinirole est l'un des traitements dopaminergiques de reference pour les formes moderees a severes.

Mecanisme d'action du ropinirole

Le ropinirole est un agoniste direct et selectif des recepteurs dopaminergiques de type D2 et D3, avec une preference relative pour le sous-type D3.

Il agit en se liant directement a ces recepteurs dans le cerveau, simulant l'action de la dopamine endogene dont la production est alteree dans la maladie de Parkinson et dont les circuits sont impliques dans la pathophysiologie du SJSR.

Dans la maladie de Parkinson, la stimulation des recepteurs D2/D3 du noyau strie (putamen et noyau caude) par le ropinirole active les circuits des ganglions de la base responsables du controle du mouvement, corrigeant l'hypoactivite motrice consecutive au deficit en dopamine.

L'avantage cle du ropinirole par rapport a la levodopa est la stimulation continue et non pulsatile des recepteurs dopaminergiques : la levodopa est convertie en dopamine, dont les niveaux fluctuent entre les prises, creant une stimulation pulsatile qui serait responsable a long terme des dyskinésies et des fluctuations motrices.

Le ropinirole, en stimulant directement et de maniere plus continue les recepteurs, reduit ce risque sur la duree.

Dans le SJSR, les mecanismes sont moins bien compris qu'en pathologie parkinsonienne.

La physiopathologie du SJSR implique une dysfunction dopaminergique dans les circuits mesolimbiques et spinaux, ainsi qu'une carence centrale en fer (le fer etant un cofacteur essentiel de la synthese de dopamine).

Le ropinirole, en activant les recepteurs D2/D3, corrige cette dysfonction et reduit les symptomes sensitifs et moteurs du SJSR.

Sur le plan pharmacocinetique, le ropinirole est absorbe par voie orale avec une biodisponibilite absolue d'environ 55 %.

La concentration maximale plasmatique est atteinte en 1 a 1,5 heure pour les comprimes a liberation immediate.

Les comprimes a liberation prolongee (Requip LP) permettent une liberation etalee sur 24 heures avec un pic atteint entre 6 et 10 heures, ce qui ameliore la regularite de la stimulation dopaminergique et reduit les fluctuations.

Le ropinirole est metabolise au niveau hepatique par le CYP1A2, enzyme egalement impliquee dans le metabolisme des xanthines (cafeine, theophylline) et des estrogenes.

Sa demi-vie d'elimination est de 6 heures environ pour la forme immediate et de 8 a 12 heures pour la forme prolongee.

Indications therapeutiques autorisees en France

En France, le ropinirole est autorise dans les indications suivantes par l'ANSM :. 1.

Maladie de Parkinson idiopathique : traitement des signes et symptomes de la maladie de Parkinson, en monotherapie (sans levodopa) ou en association avec la levodopa.

Il est particulierement recommande en traitement initial chez les patients jeunes (moins de 60-70 ans selon les recommandations de la Societe francaise de neurologie) pour retarder l'introduction de la levodopa et limiter les complications motrices a long terme..

2.

Syndrome des jambes sans repos idiopathique (SJSR) : traitement des formes moderement severes a severes, lorsque le SJSR primaire est associe a un retentissement fonctionnel significatif et que les causes secondaires (carence en fer, insuffisance renale, grossesse) ont ete eliminees.

Seuls les comprimes a liberation immediate sont autorises dans le SJSR (la forme LP n'est pas indiquee dans cette indication).

Hors indication, le ropinirole est parfois utilise dans les troubles du comportement en sommeil paradoxal, mais cette utilisation ne fait pas partie des AMM approuvees par l'ANSM.

Posologie et mode d'administration

Le ropinirole doit toujours etre introduit a faible dose et augmente progressivement pour minimiser les effets indesirables, en particulier les nausees et l'hypotension orthostatique.

Maladie de Parkinson, Requip comprimes a liberation immediate :

Apres la semaine 7, augmenter par paliers hebdomadaires de 1 mg par jour jusqu'a la dose optimale, generalement comprise entre 3 et 9 mg par jour.

La dose maximale recommandee est de 24 mg par jour. Les comprimes doivent etre pris avec les repas pour reduire les nausees.

Maladie de Parkinson, Requip LP (liberation prolongee) : Debut a 2 mg une fois par jour. Augmentation par paliers de 2 mg par semaine.

La dose habituelle se situe entre 8 et 16 mg par jour (maximum 24 mg par jour). Une prise unique par jour, de preference a la meme heure.

Syndrome des jambes sans repos (forme a liberation immediate uniquement) :

Dose optimale habituelle pour le SJSR : 2 a 3 mg par jour. Dose maximale : 4 mg par jour.

La prise avant le coucher permet de faire coincider le pic plasmatique avec le moment ou les symptomes du SJSR sont les plus intenses.

Effets indesirables

Les effets indesirables du ropinirole sont classiques de la classe des agonistes dopaminergiques et doivent etre connus des patients et de leurs proches pour une surveillance adequate.

Tres frequents (plus de 1 patient sur 10) : . - Nausees : frequentes en debut de traitement. Prendre le medicament pendant les repas reduit significativement leur intensite.

Elles s'ameliorent generalement apres quelques semaines.. - Somnolence : peut etre significative, surtout en debut de traitement ou apres augmentation de dose..

- Etourdissements et vertiges : surtout a l'introduction du traitement.. - Dyskinésies : mouvements involontaires, surtout en association avec la levodopa dans la maladie de Parkinson avancee..

- Oedemes peripheriques : gonflements des pieds, des chevilles et des jambes.

Frequents (1 a 10 patients sur 100) : . - Hypotension orthostatique : baisse de la pression arterielle au lever, pouvant entrainer des malaises ou des syncopes.

Se lever progressivement, en plusieurs etapes. Mesurer la tension arterielle en position couchee et debout..

- Confusion, hallucinations : plus frequentes chez les sujets ages et en cas de maladie de Parkinson avancee.. - Douleurs abdominales, constipation..

- Insomnie paradoxale ou modification du sommeil.. - Comportements compulsifs (voir section specifique ci-dessous).

Troubles du controle des impulsions (TCI), Point d'alerte majeur : . Les agonistes dopaminergiques, dont le ropinirole, peuvent induire ou aggraver des troubles du controle des impulsions.

Ceux-ci comprennent le jeu pathologique, l'hypersexualite, les achats compulsifs et la boulimie alimentaire (notamment la restriction d'aliments specialement sucres).

Ces comportements peuvent apparaitre a tout moment du traitement, souvent a des doses qui semblent therapeutiques. Ils sont souvent minimises par le patient lui-meme.

La detection repose sur l'interrogatoire systematique et le temoignage des proches. L'arret ou la reduction du traitement est le traitement de ces TCI.

Informez votre medecin et vos proches des le debut du traitement de ce risque.

Attaques de sommeil (somnolence severe et soudaine) : . Des episodes d'endormissement soudain ont ete rapportes avec le ropinirole et les autres agonistes dopaminergiques.

Ces episodes peuvent survenir sans prodrome de somnolence, notamment lors de la conduite d'un vehicule.

Le risque est plus eleve avec les doses elevees et en association avec d'autres medicaments sedatifs. Signalez tout episode de somnolence excessive ou d'endormissement inattendu a votre medecin.

La conduite automobile est deconseillée tant que vous n'avez pas etabli votre tolerance individuelle au traitement.

Contre-indications

Le ropinirole est contre-indique dans les cas suivants :. - Hypersensibilite au ropinirole ou a l'un des excipients de la formulation..

- Insuffisance renale severe (clairance de la creatinine inferieure a 30 mL/min pour les comprimes LP, consulter le RCP pour la forme IR).. - Insuffisance hepatique severe..

- Grossesse (deconseille formellement).. - Allaitement (peut inhiber la lactation et passer dans le lait)..

Utiliser avec precaution en cas de : cardiopathie ischamique, troubles du rythme graves, psychose ou antecedents psychiatriques, antecedents de troubles du controle des impulsions, melanome cutane ou antecedents de melanome.

Interactions medicamenteuses

Les principales interactions medicamenteuses du ropinirole sont :.

- Antipsychotiques (neuroleptiques) et metoclopramide : antagonisent l'action dopaminergique du ropinirole et risquent d'aggraver les symptomes parkinsoniens ou de rendre le SJSR symptomatique. A eviter dans ces indications.

Seule la clozapine et la quetiapine sont considerees relativement compatibles avec les agonistes dopaminergiques dans le traitement des complications psychiatriques du parkinson..

- Inhibiteurs du CYP1A2 (ciprofloxacine, fluvoxamine, oestrogenes a fortes doses) : augmentent les concentrations plasmatiques de ropinirole.

Une reduction de dose peut etre necessaire si ces medicaments sont co-prescrits.. - Tabagisme et arret du tabac : le tabac est un inducteur du CYP1A2.

Les fumeurs ont des concentrations de ropinirole plus basses.

Si le patient arrete de fumer en cours de traitement, les concentrations de ropinirole augmentent et une reduction de dose peut etre necessaire.

Informez votre medecin si vous arretez de fumer.. - Alcool et medicaments sedatifs (benzodiazepines, antihistaminiques sedatifs, opioides) : potentialisent la somnolence du ropinirole, a eviter..

- Levodopa : l'association est therapeutique mais peut augmenter le risque de dyskinésies. Le medecin ajuste les doses en consequence.

Grossesse et allaitement

Grossesse : Le ropinirole est formellement deconseille pendant la grossesse. Les donnees animales ont montre une embryotoxicite a des doses supra-therapeutiques.

Les donnees cliniques chez la femme enceinte sont tres limitees.

Dans la maladie de Parkinson, si la grossesse est souhaitee, une consultation neurologique precoce est indispensable pour discuter de la strategie therapeutique pendant la grossesse.

Aucun traitement antiparkinsonnien ne peut etre considere sans risque pendant la grossesse.

Allaitement : Le ropinirole inhibe la secretion de prolactine et peut reduire ou supprimer la lactation. Il est deconseille pendant l'allaitement. L'allaitement doit etre interrompu si le traitement est necessaire et ne peut etre differe.

Conservation

Conserver a une temperature ne depassant pas 25 degres Celsius (Requip) ou 30 degres Celsius (Requip LP). Proteger de la lumiere et de l'humidite.

Tenir hors de portee des enfants. Ne pas utiliser au-dela de la date de peremption. Rapporter les medicaments non utilises a la pharmacie (programme Cyclamed).

Suivi medical et education therapeutique

Le suivi d'un patient traite par ropinirole doit etre regulier et organise. En France, le medecin traitant coordonne la prise en charge en lien avec le neurologue referent.

Les consultations doivent inclure : evaluation de l'efficacite du traitement (echelle UPDRS pour la maladie de Parkinson, echelle IRLS pour le SJSR) ; surveillance des effets indesirables, notamment les troubles du controle des impulsions (interrogatoire systematique et interrogatoire des proches) ; mesure de la tension arterielle en positions couchee et debout ; evaluation de la somnolence (echelle d'Epworth) ; surveillance dermatologique pour le melanome.

En France, les patients parkinsoniens beneficient d'une prise en charge en affection de longue duree (ALD 16) leur permettant un remboursement a 100 % de leurs soins en rapport avec la maladie.

La demande d'ALD est effectuee par le medecin traitant en concertation avec le neurologue.

Des reseaux de soins et des associations de patients (France Parkinson, association France SJSR) proposent des ressources d'education therapeutique et de soutien.

Questions frequentes

Combien de temps avant que le ropinirole fasse effet dans le SJSR ? .

L'efficacite est souvent perceptible des les premieres semaines, mais la dose optimale peut prendre plusieurs semaines a etre atteinte par paliers successifs.

En cas d'insuffisance d'efficacite, consultez votre medecin pour ajuster la posologie.

Que signifie l'augmentation des symptomes avec le ropinirole dans le SJSR ? .

L'"augmentation" est un phenomene caracteristique du traitement dopaminergique du SJSR : les symptomes apparaissent plus tot dans la journee, s'etendent a d'autres membres, ou deviennent plus intenses.

C'est un signe que la dose doit etre adjustee ou que le traitement doit etre modifie. Consultez votre medecin si vous constatez ces signes.

Puis-je prendre du ropinirole et de l'alcool ?
Non. L'alcool potentialise la somnolence du ropinirole et peut augmenter le risque d'hypotension orthostatique et de chutes. Evitez toute consommation d'alcool pendant le traitement.

Le ropinirole peut-il causer des cauchemars ou des hallucinations ? . Oui, surtout chez les sujets ages ou en cas de maladie de Parkinson avancee.

Si vous avez des hallucinations, des cauchemars intenses ou des comportements nocturnes anormaux, consultez votre medecin rapidement.

Mon ropinirole LP peut-il etre coupe ou ecrase ? . Non.

Les comprimes a liberation prolongee (Requip LP) ne doivent pas etre coupes, ecrases ou mastiquez, cela detruirait le systeme de liberation prolongee et exposerait a une dose trop elevee d'un coup.

Avalez-les entiers avec de l'eau.

Que faire en cas d'oubli d'une dose de ropinirole ? .

Si vous oubliez une dose, prenez-la des que vous vous en souvenez, sauf s'il est presque l'heure de la dose suivante.

Dans ce cas, sautez la dose oubliee et continuez normalement. Ne doublez jamais la dose.

Sources et references

Sources consultees :. - Resume des Caracteristiques du Produit (RCP) du ropinirole (generiques et Requip/Requip LP) approuve par l'ANSM (ansm.sante.fr).

- Haute Autorite de Sante (HAS), Recommandations sur la maladie de Parkinson et le SJSR (has-sante.fr). - Vidal.fr, Base de donnees des medicaments.

- Societe francaise de neurologie (SFN), Recommandations pour la prise en charge de la maladie de Parkinson.

- International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG), Criteres diagnostiques et recommandations therapeutiques. - Movement Disorder Society (MDS), Evidence-based review of treatments for Parkinson's disease.

- Association France Parkinson (franceparkinson.fr). - Assurance Maladie (ameli.fr), Informations sur l'ALD et le remboursement. - Pour toute urgence medicale, appelez le 15 (SAMU) ou le 112.