Terbinafine

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Introduction clinique, Terbinafine

La terbinafine est un antifongique de la classe des allylamines, particulièrement efficace contre les dermatophytes (champignons filamenteux responsables de la majorité des infections fongiques de la peau, des ongles et des cheveux).

Disponible en France sous les noms de marque Lamisil (princeps Novartis) et en de nombreux génériques, elle se présente en formulation orale (comprimés à 250 mg) et en formulations topiques (crème, gel, spray).

En usage systémique, la terbinafine est principalement indiquée dans le traitement des onychomycoses (infections fongiques des ongles, teignes et infections à dermatophytes).

Elle est prescrite par les médecins généralistes, les dermatologues et les podologues, et remboursée par l'Assurance Maladie sous conditions.

Les onychomycoses touchent environ 10 % de la population générale en France, avec une prévalence plus élevée chez les personnes âgées, les diabétiques et les immunodéprimés.

Elles altèrent la qualité de vie et peuvent favoriser des surinfections bactériennes, notamment chez les patients fragiles.

La terbinafine orale est le traitement de référence pour les onychomycoses à dermatophytes selon les recommandations de l'ANSM et de la Société Française de Dermatologie (SFD), avec des taux de guérison mycologique supérieurs aux azolés oraux (fluconazole, itraconazole) dans cette indication.

Mécanisme d'action

La terbinafine agit en inhibant la squalène époxydase, une enzyme clé dans la biosynthèse de l'ergostérol, composant essentiel de la membrane cellulaire des champignons. Cette inhibition provoque :

• Un déficit en ergostérol, fragilisant la membrane fongique
• Une accumulation toxique de squalène dans les cellules fongiques
• Un effet fongicide (destruction des champignons) et non simplement fongistatique

Ce mécanisme est différent de celui des antifongiques azolés (fluconazole, itraconazole, kétoconazole) qui inhibent une autre enzyme de la synthèse de l'ergostérol (la 14-alpha-déméthylase).

La terbinafine est particulièrement active sur les dermatophytes (Trichophyton rubrum, T.

mentagrophytes, Epidermophyton floccosum) et présente également une activité sur certaines levures (Candida albicans) et champignons filamenteux, bien que son spectre reste centré sur les dermatophytes pour les indications cliniques usuelles.

La terbinafine est fortement lipophile et kératinophile.

Après administration orale, elle se concentre rapidement dans la kératine (peau, ongles, cheveux), atteignant des concentrations fongicides maintenues longtemps après l'arret du traitement en raison de sa liaison au kératine.

C'est cette propriété pharmacocinétique qui permet des schémas de traitement relativement courts pour les onychomycoses.

Indications thérapeutiques

Voie orale

• Onychomycoses à dermatophytes, infections fongiques des ongles des orteils et des mains
• Teignes du cuir chevelu (tinea capitis), principales chez l'enfant
• Infections dermatophytiques sévères de la peau non répondant au traitement topique

Voie topique (crème, gel, spray)

• Tinea pedis (pied d'athlete)
• Tinea corporis (herpès circiné)
• Tinea cruris (eczema marginé de Hebra)
• Pytiriasis versicolor (infection à Malassezia)
• Candidoses cutanées superficielles

Posologie et mode d'administration

Terbinafine orale (comprimés 250 mg)

La dose standard chez l'adulte est de 250 mg par jour en une seule prise orale, avec ou sans aliment. La durée du traitement dépend de l'indication :

Chez l'enfant (tinea capitis essentiellement), la posologie est adaptée au poids :

• Moins de 20 kg : 62,5 mg par jour
• 20 à 40 kg : 125 mg par jour
• Plus de 40 kg : 250 mg par jour

Terbinafine topique

Crème ou gel à 1 % : appliquer une fois par jour (tinea pedis, corporis, cruris) pendant 1 à 2 semaines.

Le spray peut etre utilisé une à deux fois par jour. La peau doit etre propre et sèche avant l'application.

Les effets persistent après l'arret du traitement topique en raison de l'accumulation dans la kératine.

Insuffisance rénale et hépatique

En cas d'insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min) ou d'insuffisance hépatique significative, la terbinafine orale doit etre utilisée avec grande précaution, voire évitée.

Elle est contre-indiquée en cas d'insuffisance hépatique chronique active. Un bilan hépatique est recommandé avant l'initiation du traitement chez les patients à risque hépatique.

Effets indésirables

La terbinafine orale est généralement bien tolérée mais peut provoquer des effets indésirables, dont certains méritent une vigilance particulière :

Effets fréquents

• Troubles gastro-intestinaux, nausées, douleurs abdominales, diarrhée, dyspepsie, prise avec le repas recommandée en cas d'intolerance
• Céphalées
• Eruptions cutanées légeres
• Arthralgies, myalgies

Effets peu fréquents à rares

• Troubles du gout, dysgueusie, agueusie (perte du gout), généralement réversible à l'arret du traitement en quelques semaines
• Hépatotoxicité, élévation des transaminases, ictere cholestatique, hépatite, surveillance des enzymes hepatiques recommandée en cas de traitement prolongé ou chez les patients à risque hépatique
• Troubles visuels (rares)
• Troubles hématologiques, neutropénie, thrombocytopénie, agranulocytose (exceptionnels)
• Lupus érythémateux cutané ou systémique induit, rare mais documenté

Effets graves nécessitant l'arret immédiat

• Syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), réactions cutanées graves, bulloses, avec atteinte des muqueuses, urgence médicale absolue
• Agranulocytose, aplasie médullaire, fièvre inexpliquée, infections récidivantes, consultation urgente et NFS en urgence
• Hépatite sévere, ictere, douleurs abdominales, asthénie marquée, arret immédiat et consultation médicale urgente

Contre-indications

• Hypersensibilité à la terbinafine ou aux excipients
• Insuffisance hépatique chronique active
• Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 50 mL/min), utilisation déconseillée

Interactions médicamenteuses

Interactions pharmacocinétiques importantes

• Rifampicine, inducteur enzymatique puissant du CYP, réduit les concentrations de terbinafine de 100 %
• Ciclosporine, la terbinafine réduit les concentrations de ciclosporine (induction du CYP3A4), nécessite une surveillance des taux de ciclosporine
• Antidépresseurs tricycliques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS), la terbinafine inhibe le CYP2D6 et peut augmenter les concentrations de ces médicaments
• Bêta-bloquants métabolisés par le CYP2D6 (métoprolol, propranolol), augmentation possible des concentrations plasmatiques
• Warfarine et anticoagulants oraux, quelques cas d'altération de l'effet anticoagulant rapportés ; surveiller l'INR
• Caféine, la terbinafine inhibe le métabolisme de la caféine (CYP1A2)

Grossesse et allaitement

Les données sur l'utilisation de la terbinafine orale pendant la grossesse sont limitées. Par précaution, la terbinafine orale n'est pas recommandée pendant la grossesse. Les onychomycoses n'étant pas une urgence thérapeutique, le traitement peut generalement etre différé après l'accouchement.

La terbinafine passe dans le lait maternel. L'allaitement doit etre interrompu pendant le traitement par terbinafine orale. Les formulations topiques à faible surface d'application sont considérées comme présentant un risque plus faible, en discuter avec le médecin traitant.

Conservation

Comprimés : conserver à température ambiante (15-25°C), à l'abri de l'humidité et de la chaleur.

Crèmes et gels : conserver à température ambiante, ne pas exposer à des températures extrêmes. Tenir tous les médicaments hors de portée des enfants.

Ne pas utiliser après la date de péremption.

Surveillance et suivi du traitement

Pour un traitement antifongique oral de 12 semaines (onychomycose des orteils), un suivi régulier est recommandé :

• Bilan hépatique (ASAT, ALAT) avant le debut du traitement chez les patients à risque hépatique, puis si symptomes évocateurs de dysfonction hépatique
• Numération formule sanguine si signes cliniques évocateurs d'une cytopénie (infections récurrentes, saignements anormaux, asthénie profonde)
• Evaluation mycologique (examen direct et culture) avant traitement pour confirmer le diagnostic et identifier l'agent pathogene
• Contrôle clinique et mycologique à la fin du traitement et à 3-6 mois pour évaluer la guérison

Il faut noter que l'amélioration visible de l'ongle peut ne se manifester que plusieurs mois après la fin du traitement, le temps que l'ongle sain pousse. Un ongle de l'orteil met en moyenne 9 à 12 mois à repousser complètement.

Informations pratiques pour le patient

• Prendre le comprimé chaque jour à la meme heure pour maintenir des concentrations constantes
• Ne pas interrompre le traitement prématurément, l'arret avant la fin du traitement augmente le risque de rechute
• Signaler immédiatement au médecin tout symptome d'atteinte hépatique (jaunisse, urines foncées, selles décolorées, douleurs abdominales)
• Signaler tout trouble du gout ou perte du gout (dysgueusie ou agueusie), généralement réversible mais nécessite une évaluation médicale
• Ne pas partager ses chaussures, chaussettes ou serviettes pour éviter la recontamination
• Utiliser des chaussures adaptées dans les lieux collectifs (piscines, vestiaires) pour prévenir les recontaminations
• Les mesures d'hygiène podologique (ongles coupés courts, séchage soigneux des pieds) sont importantes pour prévenir les rechutes

Questions fréquentes

Combien de temps avant que l'ongle guérisse ?

La guérison mycologique (absence de champignon) est obtenue chez 70 à 80 % des patients après 12 semaines de traitement pour l'onychomycose des orteils.

Cependant, la guérison clinique visible, c'est-à-dire l'aspect normal de l'ongle, ne se produit que progressivement, au rythme de la pousse de l'ongle sain.

Un ongle de l'orteil pousse d'environ 1,5 mm par mois, il faut donc 9 à 12 mois pour un renouvellement complet.

Il est normal que l'ongle paraisse encore atteint plusieurs mois après la fin du traitement.

Peut-on utiliser la crème de terbinafine à la place des comprimés pour les ongles ?

Non. La terbinafine topique (crème, spray) n'est pas efficace pour traiter les onychomycoses sous-unguéales (qui atteignent la matrice de l'ongle).

La concentration fongicide ne peut pas etre atteinte dans l'ongle par voie topique standard. Seule la terbinafine orale (comprimés) permet d'atteindre des concentrations thérapeutiques dans le tissu unguéal.

Il existe cependant des formulations de vernis antifongique (amorolfine) qui peuvent etre utilisées en complément du traitement oral ou seules pour des formes très superficielles.

La terbinafine peut-elle endommager le foie ?

Des cas d'hépatotoxicité, y compris d'hépatite sévere, ont été rapportés avec la terbinafine orale, bien que rares (environ 1 cas pour 50 000 patients traités).

Les facteurs de risque incluent les antécédents de maladie hépatique, la consommation excessive d'alcool et l'utilisation concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques.

En cas de symptomes évocateurs (fatigue intense, jaunissement de la peau ou des yeux, urines foncées, douleurs abdominales hautes), il faut contacter immédiatement son médecin ou, si les symptomes sont intenses, appeler le 15 (SAMU) ou se rendre aux urgences.

La terbinafine est-elle efficace contre le Candida (champignons vaginaux) ?

La terbinafine orale n'est pas indiquée dans le traitement des candidoses vaginales. Son spectre d'activité est principalement centré sur les dermatophytes.

Les candidoses vaginales sont traitées par des antifongiques azolés (fluconazole oral ou éconazole/clotrimazole local).

En cas de doute, consulter le médecin traitant ou le gynécologue pour confirmer le diagnostic et choisir le traitement approprié.

Peut-on boire de l'alcool pendant le traitement ?

La consommation d'alcool n'est pas formellement contre-indiquée avec la terbinafine, mais elle est fortement déconseillée en raison du risque d'hépatotoxicité additive.

L'alcool et la terbinafine sont tous deux métabolisés par le foie, et leur association augmente le risque de lésions hépatiques.

Il est recommandé de limiter au maximum la consommation d'alcool pendant toute la durée du traitement (12 semaines pour les ongles des orteils).

La terbinafine peut-elle affecter le gout ?

Oui. Des troubles du gout (dysgueusie, alteration du gout, agueusie, perte du gout) ont été rapportés chez environ 0,6 à 2,8 % des patients traités par terbinafine orale.

Ces troubles apparaissent généralement dans les premières semaines de traitement et sont habituellement réversibles dans les semaines suivant l'arret du médicament.

Dans de rares cas, ces troubles peuvent persister plusieurs semaines voire mois après l'arret.

Tout trouble du gout doit etre signalé au médecin traitant, qui évaluera si la poursuite du traitement est justifiée.

Sources et références

• ANSM, RCP Lamisil terbinafine, ansm.sante.fr
• HAS, Recommandations de bonnes pratiques dans le traitement des onychomycoses, has-sante.fr
• Vidal, Monographie terbinafine, vidal.fr
• Société Française de Dermatologie (SFD), Recommandations sur le traitement des infections fongiques unguéales et cutanées
• European Academy of Dermatology and Venereology (EADV), Guidelines on onychomycosis
• Assurance Maladie, Conditions de remboursement de la terbinafine, ameli.fr