Ramipril

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Introduction clinique, Ramipril

Le ramipril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (IEC) de deuxième génération, largement utilisé dans la pratique médicale quotidienne en France.

Appartenant à la même classe pharmacologique que l'énalapril et le lisinopril, le ramipril s'en distingue par sa puissance et sa durée d'action prolongée permettant une administration en une seule prise quotidienne dans la plupart des indications.

En tant que médecin généraliste, je prescris le ramipril régulièrement dans plusieurs contextes cliniques différents : l'hypertension artérielle essentielle ou secondaire, l'insuffisance cardiaque chronique, la prévention secondaire cardiovasculaire après un infarctus du myocarde, et la néphropathie diabétique avec protéinurie.

La polyvalence de ses indications et son excellente tolérance globale en font l'un des antihypertenseurs les plus prescrits en France.

Le ramipril est disponible sous forme de gélules ou de comprimés en plusieurs dosages (1,25 mg, 2,5 mg, 5 mg et 10 mg), disponibles en générique et remboursés par l' Assurance Maladie à 65 %.

Il est prescrit dans le cadre du parcours de soins coordonné par le médecin traitant, avec recours au cardiologue ou au néphrologue selon l'indication et la complexité du cas.

La surveillance biologique est un aspect fondamental de la prise en charge sous IEC : créatininémie, kaliémie et natrémie doivent être contrôlées avant l'initiation, à 2-4 semaines du début du traitement, puis régulièrement selon la tolérance et les comorbidités associées.

Mécanisme d'action des IEC, Le ramipril en détail

Le ramipril est un promédicament : administré sous forme inactive, il est hydrolysé dans l'organisme en ramiprilate, son métabolite actif.

Le ramiprilate exerce son action en inhibant de façon compétitive et réversible l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), également connue sous le nom de kininase II.

L'ECA joue un rôle central dans le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) :

• Elle convertit l'angiotensine I en angiotensine II, un puissant vasoconstricteur
• Elle dégrade la bradykinine, un vasodilatateur endogène

En inhibant l'ECA, le ramipril produit :

• Réduction des concentrations d'angiotensine II : vasodilatation artérielle et veineuse, réduction des résistances vasculaires périphériques
• Diminution de la sécrétion d'aldostérone : réduction de la rétention de sodium et d'eau, effet natriurétique léger
• Accumulation de bradykinine : contribue à la vasodilatation et à l'effet protecteur vasculaire. Responsable également de l'effet indésirable principal : la toux sèche.
• Réduction de la précharge et de la postcharge cardiaque : bénéfique dans l'insuffisance cardiaque
• Effets anti-prolifératifs et anti-fibrotiques : ralentissement du remodelage cardiaque et vasculaire
• Effets néphroprotecteurs : réduction de la pression intraglomérulaire, diminution de la protéinurie

La demi-vie du ramiprilate est d'environ 13 à 17 heures, permettant une administration en une prise quotidienne avec une couverture tensionnelle sur 24 heures. C'est un avantage pratique important pour l'observance thérapeutique.

Indications thérapeutiques

Hypertension artérielle essentielle

Le ramipril est un antihypertenseur de première intention dans plusieurs situations, notamment chez les patients diabétiques (protection rénale additionnelle), les patients présentant une insuffisance rénale chronique avec protéinurie, les patients ayant un antécédent de maladie cardiovasculaire.

Il peut être utilisé en monothérapie ou en association, notamment avec un diurétique thiazidique, un antagoniste calcique ou un antagoniste des récepteurs de l'angiotensine (ARA II, cette dernière association doit toutefois être évitée en raison du risque augmenté d'effets indésirables graves).

Insuffisance cardiaque chronique

Le ramipril améliore les symptômes et réduit la mortalité dans l'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection réduite (FEVG inférieure à 40 %). Il fait partie du traitement de base recommandé par les sociétés savantes de cardiologie.

Post-infarctus du myocarde avec dysfonction ventriculaire gauche

Le ramipril initié précocement après un infarctus du myocarde chez les patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche réduit la mortalité cardiovasculaire et le risque de récidive d'infarctus.

Prévention cardiovasculaire chez les patients à haut risque

L'étude HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) a démontré l'efficacité du ramipril (10 mg/jour) dans la réduction du risque cardiovasculaire chez les patients à haut risque (antécédents de coronaropathie, AVC, maladie artérielle périphérique ou diabète avec au moins un facteur de risque), même en l'absence d'hypertension artérielle évidente.

Néphropathie diabétique

Le ramipril réduit la protéinurie et ralentit la progression de l'insuffisance rénale dans la néphropathie diabétique, aussi bien chez les patients diabétiques de type 1 que de type 2.

Posologie et mode d'administration

Hypertension artérielle

• Dose initiale : 1,25 à 2,5 mg une fois par jour (à prendre le matin, avec ou sans alimentation)
• Titration progressive : la dose peut être doublée toutes les 2 à 4 semaines selon la réponse tensionnelle et la tolérance
• Dose d'entretien habituelle : 2,5 à 5 mg par jour
• Dose maximale : 10 mg par jour

Insuffisance cardiaque

• Dose initiale : 1,25 mg une fois par jour
• Titration très progressive : doublement de la dose toutes les 2 semaines si bonne tolérance
• Dose cible : 10 mg par jour en 1 à 2 prises

Post-infarctus

• Dose initiale : 2,5 mg deux fois par jour (à commencer 2 à 9 jours après l'infarctus)
• Dose d'entretien : 5 mg deux fois par jour

Prévention cardiovasculaire (étude HOPE)

• Dose recommandée : 10 mg une fois par jour

Patients avec insuffisance rénale

La dose doit être adaptée en fonction de la clairance de la créatinine (DFG).

Pour les patients avec DFG entre 30 et 60 mL/min/1,73m², la dose initiale est généralement réduite de moitié.

Pour les patients avec DFG inférieur à 30 mL/min/1,73m², une réduction plus importante est nécessaire et la surveillance est renforcée.

Effets indésirables

Très fréquent (plus de 10% des patients)

• Toux sèche : l'effet indésirable le plus caractéristique des IEC, causé par l'accumulation de bradykinine. Elle survient chez environ 10 à 20 % des patients traités. Plus fréquente chez les femmes et les patients d'origine asiatique. Régresse à l'arrêt du traitement. Si intolérable, le remplacement par un ARA II (valsartan, irbesartan) est envisageable.

Fréquents

• Hypotension artérielle, notamment à l'initiation du traitement (hypotension de première dose) et chez les patients déshydratés ou sous diurétiques
• Hyperkaliémie, particulièrement chez les patients insuffisants rénaux, diabétiques ou traités par d'autres médicaments hyperkaliémiants
• Augmentation de la créatininémie, généralement modérée et stabilisée
• Céphalées, vertiges
• Fatigue, asthénie

Peu fréquents

• Troubles digestifs : nausées, diarrhée, douleurs abdominales
• Eruptions cutanées, prurit
• Dysgueusie (altération du goût)
• Impuissance (dysfonction érectile)

Rares mais graves

• Angioedème (oedème de Quincke) : urgence médicale. Gonflement rapide du visage, lèvres, langue, gorge. Peut obstruer les voies aériennes et engager le pronostic vital. Appeler le 15 (SAMU) immédiatement. Contre-indication définitive aux IEC.
• Insuffisance rénale aiguë : notamment en cas de sténose bilatérale des artères rénales, de déshydratation sévère ou d'association avec d'autres néphrotoxiques
• Agranulocytose, neutropénie : très rare, surtout avec les doses élevées et chez les patients immunodéprimés
• Hépatotoxicité : exceptionnelle

Contre-indications

• Antécédents d'angioedème sous IEC ou héréditaire
• Grossesse (2e et 3e trimestres) : tératogène majeur, contre-indication absolue
• Hypersensibilité au ramipril ou aux autres IEC
• Sténose bilatérale des artères rénales ou sténose de l'artère du rein unique fonctionnel
• Association avec l'aliskirène chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux
• Association avec le sacubitril/valsartan (Entresto) : risque d'angioedème, respecter un délai de 36 heures

Interactions médicamenteuses

Le ramipril présente de nombreuses interactions médicamenteuses cliniquement significatives :

• Diurétiques : risque d'hypotension de première dose. Si association nécessaire, commencer par une faible dose de ramipril et surveiller la pression artérielle.
• AINS (ibuprofène, naproxène, diclofénac) : réduisent l'efficacité antihypertensive du ramipril et augmentent le risque d'insuffisance rénale aiguë. Association à éviter, notamment chez les patients âgés ou insuffisants rénaux.
• Médicaments hyperkaliémiants : diurétiques épargneurs de potassium (spironolactone, éplérénone), suppléments potassiques, héparine, risque d'hyperkaliémie potentiellement sévère.
• ARA II (valsartan, losartan...) : la double inhibition du SRAA augmente le risque d'hypotension, d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Association contre-indiquée chez les patients diabétiques et à éviter généralement.
• Lithium : le ramipril augmente les concentrations de lithium (risque de toxicité). Surveillance du lithiémie recommandée.
• Antidiabétiques oraux et insuline : effet hypoglycémiant potentialisé, surveiller les glycémies en début de traitement.
• Aliskiren : association contre-indiquée chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux (DFG inférieur à 60 mL/min).

Utilisation pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

Le ramipril est contre-indiqué pendant les 2e et 3e trimestres de la grossesse .

Les IEC sont des tératogènes majeurs : ils peuvent induire une foetopathie caractérisée par une hypotension foetale et néonatale, une hypoplasie des os du crâne, une anurie foetale, une insuffisance rénale, une hyperkaliémie néonatale.

Ces effets sont souvent irréversibles et potentiellement fatals.

Au premier trimestre, les IEC ne sont pas formellement contre-indiqués mais leur utilisation est déconseillée, un changement vers une alternative thérapeutique (antihypertenseurs autorisés : méthyldopa, labétalol, nifédipine) doit être envisagé dès le projet de grossesse.

Toute femme en âge de procréer sous ramipril doit être informée de la nécessité de signaler immédiatement une grossesse à son médecin traitant pour adapter le traitement. Une contraception efficace est recommandée pendant le traitement.

Allaitement

Le ramipril est déconseillé pendant l'allaitement par principe de précaution, les données étant insuffisantes pour exclure un risque pour le nourrisson. Des alternatives (labetalol, propranolol, nifédipine) sont préférables chez la femme qui allaite.

Surveillance biologique recommandée

La surveillance biologique est un aspect incontournable du traitement par ramipril :

• Avant l'initiation : créatininémie, DFG, kaliémie, natrémie, pression artérielle
• A 2-4 semaines du début : mêmes paramètres, plus pression artérielle debout et couché
• En cas d'augmentation de dose : contrôle biologique 2-4 semaines après chaque augmentation
• Surveillance annuelle à l'état stable : créatininémie, kaliémie, pression artérielle
• Surveillance renforcée chez les patients insuffisants rénaux, diabétiques, âgés, ou sous médicaments potentiellement néphrotoxiques

Une augmentation de la créatininémie inférieure à 30 % par rapport à la valeur initiale est généralement acceptée et ne nécessite pas d'arrêt du traitement. Au-delà, consulter le médecin traitant ou le néphrologue.

Conservation

• Conserver à température ambiante, inférieure à 25°C
• Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger de l'humidité
• Tenir hors de portée des enfants
• Ne pas utiliser après la date de péremption
• Rapporter les médicaments non utilisés à la pharmacie (programme CYCLAMED)

Remboursement et accès en France

Le ramipril est remboursé à 65 % par l'Assurance Maladie pour l'ensemble de ses indications.

Les génériques du ramipril sont largement disponibles et permettent une réduction significative du coût pour l'Assurance Maladie et pour les patients.

En cas d'ALD (affection de longue durée : insuffisance cardiaque sévère, post-infarctus, hypertension artérielle sévère avec complications), le remboursement peut atteindre 100 %.

La dispensation à l'unité est possible en pharmacie.

Questions fréquentes (FAQ)

J'ai une toux depuis que je prends du ramipril, que faire ?

La toux sèche est un effet indésirable très fréquent et bien connu des IEC, y compris le ramipril.

Elle est due à l'accumulation de bradykinine dans les voies respiratoires. Elle n'est pas dangereuse mais peut être très gênante.

Si elle est intolérable, informez votre médecin traitant, un remplacement par un ARA II (valsartan, irbesartan, losartan) est généralement efficace car cette classe n'induit pas de toux.

Mon ramipril a été augmenté, est-ce normal que ma pression artérielle soit un peu basse le matin ?

Une légère hypotension, particulièrement en position debout (hypotension orthostatique), peut survenir lors des ajustements de dose. C'est plus fréquent au lever.

Conseils pratiques : se lever lentement, s'asseoir quelques secondes avant de se lever, éviter les bains très chauds, maintenir une hydratation correcte.

Si l'hypotension cause des malaises, des chutes ou est persistante, consultez votre médecin.

Puis-je prendre de l'ibuprofène (ou autre anti-inflammatoire) avec mon ramipril ?

L'association est déconseillée, particulièrement de façon régulière.

Les AINS peuvent réduire l'efficacité du ramipril et augmenter le risque d'insuffisance rénale aiguë, surtout si vous etes âgé, déshydraté ou avez déjà une insuffisance rénale.

Préférez le paracétamol comme antalgique. Si vous avez besoin d'un AINS, consultez votre médecin au préalable.

Le ramipril peut-il affecter mes reins ?

Paradoxalement, le ramipril est l'un des médicaments qui protège le mieux les reins sur le long terme (notamment dans la néphropathie diabétique).

Cependant, en début de traitement ou en cas de déshydratation, une légère hausse de la créatinine est possible. C'est pourquoi la surveillance biologique régulière est indispensable.

En cas de mauvaise tolérance rénale, votre médecin adaptera le traitement.

Puis-je prendre mon ramipril à n'importe quelle heure de la journée ?

Oui, le ramipril peut être pris le matin ou le soir, avec ou sans nourriture.

L'essentiel est de le prendre toujours à la même heure pour maintenir une concentration plasmatique stable et favoriser l'observance.

Certains médecins préfèrent la prise vespérale pour bénéficier d'un pic d'action nocturne correspondant au pic tensionnel matinal, mais cela doit être discuté individuellement.

Mon médecin m'a prescrit du ramipril pour protéger mon coeur après mon infarctus, est-ce vraiment nécessaire si ma tension est normale ?

Oui, absolument. Le ramipril a des effets cardiovasculaires et rénaux bénéfiques indépendants de son effet antihypertenseur.

L'étude HOPE a démontré qu'à la dose de 10 mg/jour, le ramipril réduit significativement la mortalité cardiovasculaire, les infarctus et les AVC chez les patients à haut risque, même normotendus.

Ce n'est pas seulement un antihypertenseur, c'est un cardioprotecteur.

En cas d'urgence

En cas de gonflement rapide du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (angioedème), appelez immédiatement le 15 (SAMU) ou le 112 .

Il s'agit d'une urgence médicale pouvant engager le pronostic vital. N'attendez pas pour appeler les secours.

En cas d'hypotension severe avec malaise ou perte de connaissance, procédez de même.

Sources et références

• ANSM, Résumé des Caractéristiques du Produit Ramipril : ansm.sante.fr
• HAS, Haute Autorité de Santé, Recommandations sur la prise en charge de l'hypertension artérielle et de l'insuffisance cardiaque : has-sante.fr
• VIDAL, Monographie Ramipril : vidal.fr
• Yusuf S et al. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. N Engl J Med. 2000;342(3):145-53. (Étude HOPE)
• European Society of Cardiology (ESC), Guidelines for the management of arterial hypertension
• Société Française de Cardiologie (SFC), Recommandations sur l'insuffisance cardiaque
• Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT), crat.aphp.fr