Zithromax

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O que e Zithromax?

Zithromax e o nome comercial da azitromicina, um antibiotico macrolideo de segunda geracao fabricado pela Pfizer e amplamente utilizado em Portugal e a nivel mundial.

A azitromicina pertence a subclasse dos azalídeos, uma modificacao estrutural do anel macrolideo de 15 membros que confere propriedades farmacocineticas superiores em relacao ao progenitor eritromicina.

Foi desenvolvida nos anos 1980 pelos cientistas da empresa croata Pliva e licenciada a Pfizer, tornando-se um dos antibioticos mais prescritos globalmente.

Na minha pratica de clinica geral, Zithromax e uma ferramenta terapeutica valiosa para infeccoes bacterianas do trato respiratorio superior e inferior, infeccoes da pele e partes moles, e infeccoes transmitidas sexualmente por Chlamydia trachomatis.

A azitromicina distingue-se de outros macrólidos por tres propriedades farmacocineticas excepcionais: primeira, uma semivida de eliminacao extraordinariamente longa, de 68 a 96 horas, que permite que niveis terapeuticos se mantenham nos tecidos durante varios dias apos a ultima dose.

Esta caracteristica justifica os esquemas de 3 ou 5 dias, em contraste com os 7-14 dias tipicos de outros antibioticos.

Segunda, a azitromicina concentra-se extensamente nos tecidos, as concentracoes teciduais sao 10 a 100 vezes superiores as plasmaticas, o que e particularmente relevante para infeccoes intracelulares como as por Chlamydia, Mycoplasma e Legionella.

Terceira, a azitromicina e captada activamente por fagocitos (neutrofilos, macrófagos, monócitos), que a transportam para o local da infeccao, um mecanismo denominado "transporte mediado por fagocitos".

Em Portugal, Zithromax esta aprovado pelo Infarmed em diversas formas farmaceuticas: comprimidos de 250 mg e 500 mg, capsulas de 250 mg, po para suspensao oral (200 mg/5 mL) e po liofilizado para solucao para perfusao intravenosa (500 mg).

A formulacao oral e a mais utilizada em ambulatorio. O Infarmed publica o RCM completo em infarmed.pt, incluindo toda a informacao sobre eficacia, seguranca e indicacoes aprovadas.

A azitromicina esta sujeita a receita medica em Portugal, no ambito da politica europeia de uso responsavel de antibioticos.

A resistencia bacteriana a azitromicina e uma preocupacao crescente em Portugal e na Europa.

O Programa Nacional de Prevencao e Controlo das Infeccoes e de Resistencia aos Antimicrobianos (PPCIRA) da DGS monitoriza as taxas de resistencia em Portugal.

Em particular, a resistencia de Streptococcus pneumoniae (pneumococo) a macrólidos ronda os 15-20% em Portugal, o que implica que a azitromicina nao deve ser usada empiricamente para pneumonia sem avaliacao clinica cuidadosa.

Para infeccoes por Chlamydia, a resistencia e ainda rara mas tem sido descrita.

O uso responsavel de antibioticos, prescricao apenas quando estritamente indicado, cumprimento do ciclo completo, nao partilha de antibioticos, e fundamental para preservar a eficacia deste medicamento.

Mecanismo de accao

A azitromicina actua inibindo a sintese proteica bacteriana por um mecanismo bem caracterizado a nivel molecular.

A molecula liga-se de forma reversivel a subunidade ribossomica 50S bacteriana, especificamente ao local peptidil transferase (dominio V do ARNr 23S).

Esta ligacao bloqueia a translocacao do ARN de transferencia (ARNt) durante a elongacao da cadeia polipeptidica, impedindo a sintese de novas proteinas essenciais para a sobrevivencia e reproducao da bacteria.

O efeito e predominantemente bacteriostatico, interrompe o crescimento bacteriano mas nao mata directamente a bacteria, embora possa ser bactericida em concentracoes elevadas contra certos patogenos.

O espectro de actividade da azitromicina abrange bactérias gram-positivas (Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae, com caveat de resistencia mencionado, Staphylococcus aureus sensivel, nao MRSA), bactérias gram-negativas de interesse clinico (Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, com resistencia crescente, Bordetella pertussis, Helicobacter pylori em associacao), bactérias atipicas (Chlamydia trachomatis, Chlamydophila pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila) e espiroquetas (Borrelia burgdorferi, agente da doenca de Lyme em fases precoces).

A resistencia bacteriana a azitromicina ocorre principalmente por tres mecanismos: primeira, modificacao do alvo ribossomal por metilases codificadas pelos genes erm (erythromycin resistance methylase), que metilem o ARNr 23S tornando-o incapaz de se ligar ao antibiotico; segunda, efluxo activo mediado por bombas de efluxo mef(A) ou msr(A), que expulsam o antibiotico do interior bacteriano; terceira, mutacoes nos genes que codificam o ARNr 23S ou as proteinas ribossomicas L4 e L22.

O conhecimento destes mecanismos orienta as escolhas terapeuticas e sublinha a importancia das antibiogramas nas infeccoes mais graves.

Indicacoes terapeuticas

As indicacoes aprovadas pelo Infarmed para Zithromax em adultos incluem as seguintes situacoes clinicas.

Infeccoes do trato respiratorio superior: faringite e amigdalite por Streptococcus pyogenes em doentes alergicos a penicilina (a amoxicilina/fenoximetilpenicilina continua a ser a primeira escolha para estreptococcia); sinusite bacteriana aguda (segunda linha apos beta-lactamicos); otite media aguda (segunda linha).

Infeccoes do trato respiratorio inferior: pneumonia adquirida na comunidade (PAC) de gravidade ligeira a moderada em doentes sem factores de risco para pneumococo resistente, a azitromicina e particularmente eficaz na PAC por patogenos atipicos (Mycoplasma, Chlamydophila, Legionella); bronquite aguda bacteriana (uso limitado, pois a maioria e viral); exacerbacao aguda de DPOC de causa bacteriana (doentes alergicos a beta-lactamicos).

Infeccoes da pele e partes moles: erisipela e celulite ligeira a moderada por Streptococcus e Staphylococcus sensivel, especialmente em doentes alergicos a penicilina.

Infeccoes sexualmente transmissíveis: uretrite e cervicite por Chlamydia trachomatis (dose unica de 1 g e altamente eficaz, eficacia superior a 95%); uretrite nao gonococcica.

Outras indicacoes: profilaxia e tratamento de infeccoes por Mycobacterium avium complex (MAC) em doentes com SIDA; doenca de Lyme (primeira fase, em alergicos a doxiciclina ou criancas); pertussis (tosse convulsa) por Bordetella pertussis; infeccoes por Helicobacter pylori em esquemas de erradicacao triplice (associado a inibidores da bomba de protoes e amoxicilina ou metronidazol, embora a resistencia local deva ser considerada).

Posologia e modo de administracao

A posologia de Zithromax varia consoante a indicacao, a formulacao e o peso do doente (em criancas).

Para adultos: Pneumonia adquirida na comunidade ligeira a moderada: 500 mg no primeiro dia, seguido de 250 mg/dia nos dias 2 a 5 (total 5 dias); alternativa, 500 mg/dia durante 3 dias.

Infeccoes do trato respiratorio superior (sinusite, amigdalite): 500 mg/dia durante 3 dias.

Infeccoes da pele e partes moles: 500 mg no primeiro dia, 250 mg/dia nos dias 2 a 5.

Infeccao por Chlamydia trachomatis (uretrite, cervicite): dose unica de 1 g (azitromicina 1000 mg) em toma unica, esta e a indicacao mais elegante, garantindo adesao total e eficacia elevada.

Profilaxia de MAC em VIH: 1200 mg uma vez por semana.

Para criancas: a posologia e calculada em mg/kg de peso corporal.

Para pneumonia e infeccoes respiratorias: 10 mg/kg no primeiro dia, seguido de 5 mg/kg/dia nos dias 2 a 5, ou 10 mg/kg/dia durante 3 dias.

Para otite media aguda: 30 mg/kg em dose unica, ou 10 mg/kg/dia durante 3 dias, ou 10 mg/kg no primeiro dia seguido de 5 mg/kg/dia nos dias 2 a 5.

A suspensao oral (200 mg/5 mL) facilita a administracao pediatrica.

Modo de administracao: os comprimidos e capsulas devem ser tomados com estomago vazio (pelo menos 1 hora antes ou 2 horas apos as refeicoes) para optimizar a absorcao, a biodisponibilidade oral e de aproximadamente 37%, e embora os alimentos reduzam ligeiramente a Cmax, nao afectam significativamente a AUC.

A suspensao oral pode ser tomada com alimentos para melhorar a tolerabilidade gastrointestinal. Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros com agua suficiente.

O ciclo completo deve ser terminado mesmo que os sintomas melhorem antes, para prevenir recidivas e resistencia.

Contraindiacacoes

Hipersensibilidade conhecida a azitromicina, eritromicina, qualquer outro antibiotico macrolideo ou cetolideo, ou a qualquer excipiente da formulacao.

Historia de colestase hepatica ou perturbacao hepatica associada a administracao previa de azitromicina.

Intervalo QT prolongado de causa congenita ou adquirida, a azitromicina prolonga o intervalo QT de forma dose-dependente e pode precipitar arritmias graves (torsades de pointes) em doentes predispostos.

Uso concomitante com medicamentos que prolongam o intervalo QT e tenham uma margem de seguranca estreita (ver seccao de interaccoes).

Insuficiencia hepatica grave, a azitromicina e metabolizada e excretada principalmente pelo figado e pela bile; em insuficiencia hepatica grave, pode acumular a niveis toxicos.

Precaucoes adicionais: miastenia gravis, a azitromicina pode agravar os sintomas de miastenia gravis e ate precipitar crises miasténicas; existem relatos de casos na literatura.

Fibrose quistica, o uso de azitromicina em baixa dose como agente anti-inflamatorio/imunomodulador em fibrose quistica e praticado em centros especializados, mas requer supervisao especializada.

Idosos com risco cardiovascular, a prolongacao do QT tem relevancia acrescida em idosos com cardiopatia isquemica, insuficiencia cardiaca ou outras arritmias de base.

Efeitos secundarios

A azitromicina e geralmente bem tolerada, com um perfil de seguranca favoravel comparativamente a outros antibioticos de largo espectro.

Os efeitos secundarios mais frequentes sao gastrointestinais, reflexo da actividade procinética da azitromicina nos receptores de motilina do trato gastrointestinal, embora este efeito seja menos pronunciado do que com a eritromicina.

Nauseas, vomitos, diarreia e dor abdominal afectam entre 5 e 15% dos doentes, sao geralmente ligeiros e cessam apos o fim do tratamento.

A toma com alimentos melhora a tolerabilidade gastrointestinal.

Efeitos secundarios frequentes: nauseas, diarreia, dor abdominal, vomitos, flatulencia, cefaleias, tonturas, alteracoes do paladar.

Efeitos secundarios pouco frequentes: exantema cutaneo, urticaria, prurido, constipacao, xerostomia (boca seca), elevacao transiente das enzimas hepaticas (ALT, AST), anorexia.

Efeitos secundarios raros mas importantes: prolongacao do intervalo QT e arritmias (torsades de pointes), risco aumentado em doentes com factores de risco cardiovascular ou uso concomitante de outros medicamentos que prolongam o QT; diarreia por Clostridioides difficile (colite pseudomembranosa), como com qualquer antibiotico de largo espectro, embora o risco seja menor com azitromicina do que com clindamicina ou cefalosporinas de amplo espectro; hepatite aguda e ictericia colestatica; reaccoes de hipersensibilidade graves, anafilaxia, angioedema, sindrome de Stevens-Johnson, necrolise epidermica toxica (muito raros).

A prolongacao do intervalo QT merece destaque especial. Em 2013, a FDA americana emitiu um aviso de seguranca sobre o risco de arritmias cardiacas fatais com azitromicina.

Em Portugal, o Infarmed seguiu as recomendacoes da EMA.

O risco e maior em doentes com: intervalo QT basal prolongado, hipocaliemia ou hipomagnesemia, bradicardia, insuficiencia cardiaca, uso concomitante de antiarritmicos da classe IA (quinidina) ou classe III (amiodarona, sotalol), antipsicóticos (haloperidol, pimozida), antidepressivos tricíclicos ou outros prolongadores do QT.

Em doentes com estes factores de risco, deve considerar-se alternativa antibiotica ou realizacao de ECG de base.

Interaccoes medicamentosas

A azitromicina nao e um inibidor ou indutor significativo do CYP450, o que a distingue favoravelmente da eritromicina e da claritromicina em termos de perfil de interaccoes metabolicas.

No entanto, existem interaccoes clinicamente importantes.

Anticoagulantes orais (varfarina): a azitromicina pode potenciar o efeito anticoagulante da varfarina por mecanismo nao totalmente esclarecido (possivelmente por alteracao da flora intestinal que produz vitamina K).

Monitorizar o INR durante e apos o curso de azitromicina em doentes anticoagulados.

Digoxina: a azitromicina pode aumentar os niveis de digoxina por alteracao da flora intestinal que metaboliza a digoxina, monitorizar sinais de toxicidade digitalica.

Medicamentos que prolongam o intervalo QT: esta e a interaccao mais clinicamente critica.

A combinacao de azitromicina com outros prolongadores do QT (antiarritmicos, antipsicóticos, antidepressivos tricíclicos, alguns antimalariacos como a cloroquina) pode resultar em prolongacao aditiva do QT e risco de torsades de pointes.

Evitar sempre que possivel.

Antiácidos com aluminio e magnesio: reduzem a Cmax da azitromicina em 24% mas nao afectam a AUC total, nao requer ajuste de dose mas aconselha-se toma de azitromicina pelo menos 1 hora antes ou 2 horas apos os antiácidos.

Ergotamina e dihidroergotamina: risco de ergotismo (vasospasmo grave), evitar combinacao. Ciclosporina, tacrolimus, sirolimus: a azitromicina pode aumentar as concentracoes destes imunossupressores, monitorizar niveis e funcao renal/hepatica.

Populacoes especiais

Gravidez: A azitromicina e classificada como categoria B pela FDA (estudos em animais nao demonstraram risco fetal; estudos controlados em mulheres gravidas sao inadequados ou nao foram realizados).

Os dados de exposicao humana na gravidez sao extensos para infeccoes por Chlamydia e nao revelaram aumento de malformacoes.

No entanto, o uso deve ser restrito a situacoes em que o beneficio claramente supera o risco, conforme avaliacao medica.

O Infarmed recomenda precaucao e uso apenas se necessario.

Para infeccoes genitais por Chlamydia na gravidez, a azitromicina em dose unica de 1 g e a opcao de primeira linha de acordo com as directrizes da Sociedade Portuguesa de Ginecologia.

Amamentacao: A azitromicina e excretada no leite materno em pequenas quantidades. O uso durante a amamentacao e geralmente considerado seguro para cursos curtos de tratamento, mas deve ser discutido com o medico. O lactente pode experienciar irritabilidade gastrointestinal.

Criancas: Zithromax esta aprovado para uso pediatrico em criancas com mais de 6 meses de idade para otite media aguda, faringite/amigdalite e pneumonia.

A dose deve ser calculada rigorosamente por peso. Nao usar em neonatos e lactentes abaixo dos 6 meses sem avaliacao especializada.

Idosos: Nao e necessario ajuste de dose com base na idade isoladamente. No entanto, os idosos tem maior risco de prolongacao do QT, diarreia grave e colite por C. difficile. Monitorizar com atencao.

Insuficiencia renal: Nao e necessario ajuste de dose em insuficiencia renal ligeira a moderada (ClCr acima de 10 mL/min).

Em doentes com ClCr abaixo de 10 mL/min, usar com precaucao. Insuficiencia hepatica: A azitromicina e contraindicada em insuficiencia hepatica grave.

Em insuficiencia ligeira a moderada, usar com precaucao e monitorizar funcao hepatica.

Monitorizacao medica

Durante o tratamento com Zithromax, a monitorizacao clinica centra-se na resposta terapeutica e na deteccao precoce de efeitos adversos.

Para infeccoes respiratorias de gravidade moderada: avaliacao clinica ao fim de 48-72 horas de tratamento para confirmar melhoria, ausencia de melhoria ou agravamento deve motivar reavaliacao diagnostica e eventualmente alteracao do antibiotico.

Para infeccoes por Chlamydia tratadas com dose unica: recomenda-se teste de cura (teste NAAT) 3-4 semanas apos a dose unica, especialmente em mulheres gravidas.

Monitorizacao das enzimas hepaticas se o tratamento for prolongado ou se existir doenca hepatica de base.

ECG se doentes com factores de risco para prolongacao do QT, antes e durante o tratamento.

Sinais de alerta que requerem suspensao e contacto medico urgente (SNS 24: 808 24 24 24 ou 112): diarreia intensa, mucosa ou sanguinolenta (possivel colite por C.

difficile); reaccao cutanea grave (possivel Stevens-Johnson); ictericia ou alteracao do estado de consciencia (hepatotoxicidade); palpitacoes ou desmaio (prolongacao do QT ou arritmia); sinais de anafilaxia (urticaria generalizada, edema da face/laringe, hipotensao).

Armazenamento

Comprimidos e capsulas: conservar a temperatura inferior a 30 graus Celsius, em local seco e protegido da luz.

Suspensao oral reconstituida: conservar no frigorifico (2-8 graus Celsius) apos reconstituicao e usar no prazo de 5 dias. Nao congelar.

Manter todas as formas farmaceuticas fora do alcance e da visao das criancas. Nao usar apos o prazo de validade.

Devolver os restos de antibiotico nao utilizados a farmacia no programa Valormed, nunca deitar no lixo ou esgoto, para prevenir resistencia ambiental.

Alternativas terapeuticas

As alternativas a azitromicina dependem da indicacao clinica.

Para infeccoes respiratorias: a amoxicilina (com ou sem acido clavulanico) e a primeira escolha para a maioria das infeccoes respiratorias bacterianas em doentes sem alergia a penicilina; a claritromicina (Klacid e genericos) e outro macrolideo com espectro semelhante mas com mais interaccoes medicamentosas via CYP3A4; a doxiciclina e uma alternativa eficaz para PAC por patogenos atipicos em adultos que nao suportem macrólidos.

Para Chlamydia: a doxiciclina 100 mg duas vezes ao dia durante 7 dias e uma alternativa eficaz com eficacia comparavel a dose unica de azitromicina, mas com menor comodidade.

Para doentes alergicos a macrólidos: quinolonas respiratorias (levofloxacina, moxifloxacina) podem ser alternativas para infeccoes respiratorias graves. Levofloxacina e disponivel em Portugal como Tavanic e genericos.

Perguntas frequentes

Tenho de tomar todo o antibiotico mesmo que me sinta melhor? Sim, absolutamente.

A sensacao de melhoria clinica surge quando as bactérias foram suficientemente reduzidas para o sistema imunitario as controlar, mas podem ainda estar presentes em numero suficiente para provocar recidiva se o antibiotico for interrompido prematuramente.

Alem disso, suspender o antibiotico precocemente favorece a seleccao de bactérias resistentes. Posso tomar azitromicina com leite ou alimentos?

Os comprimidos de Zithromax devem ser tomados com estomago vazio (1 hora antes ou 2 horas apos as refeicoes) para melhor absorcao.

A suspensao oral pode ser tomada com alimentos. Zithromax trata gripes e constipacoes?

Nao, gripes e constipacoes sao causadas por virus, nao por bactérias, e os antibioticos sao ineficazes contra virus.

O uso inapropriado de antibioticos para infeccoes virais contribui para a resistencia. Posso beber alcool enquanto tomo Zithromax?

Nao existe uma interaccao directa grave entre azitromicina e alcool, mas o alcool pode agravar efeitos secundarios gastrointestinais e comprometer a recuperacao. Moderacao e recomendada.

Referencias e fontes

Resumo das Caracteristicas do Medicamento (RCM) de Zithromax aprovado pelo Infarmed (infarmed.pt); Norma de Orientacao Clinica da DGS sobre uso de antibioticos em Cuidados de Saude Primarios (dgs.pt); PPCIRA, Programa Nacional de Prevencao e Controlo das Infeccoes e de Resistencia aos Antimicrobianos (dgs.pt); EMA, European Medicines Agency, publicacoes sobre azitromicina; British National Formulary (BNF), seccao de macrólidos; SNS 24 (808 24 24 24) para orientacao clinica urgente; Emergencias, contacte o 112.