Zumenon

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O que e Zumenon?

Zumenon e o nome comercial de um medicamento de terapia de reposicao hormonal (TRH) que contem estradiol hemi-hidrato como substancia activa.

E fabricado pela Mylan (actualmente Viatris) e aprovado pelo Infarmed para comercializacao em Portugal.

Zumenon esta disponivel em comprimidos de 1 mg e 2 mg de estradiol para administracao oral diaria.

O estradiol presente em Zumenon e quimicamente identico ao estradiol-17beta endogeno produzido pelos ovarios, daí ser designado "bioidentico" ou "natural", em contraste com os estrogénios sinteticos conjugados (como o etinilestradiol) usados em contraceptivos orais.

Esta identidade quimica com o hormonio endogeno tem implicacoes farmacodinamicas: o estradiol oral em doses de TRH actua nos mesmos receptores que o estrogénio endogeno, sem os efeitos farmacodinamicos distintos dos estrogénios sinteticos.

A menopausa, definida clinicamente como 12 meses consecutivos sem menstruacao, ocorre em Portugal em media entre os 49 e os 52 anos de idade, com a perimenopausa (fase de transicao com irregularidades menstruais e sintomas) a comecar varios anos antes.

A descida dos niveis de estrogénio neste periodo provoca um espectro de sintomas que afecta significativamente a qualidade de vida: afrontamentos (ondas de calor), suores nocturnos, insonia, irritabilidade, ansiedade, secura vaginal, dor nas relacoes sexuais (dispareunia), infeccoes urinarias de repeticao e, a longo prazo, aceleracoes da perda ossea (osteoporose) e alteracoes lipidicas.

A TRH com estradiol, como Zumenon, e a intervencao terapeutica mais eficaz para estes sintomas, particularmente os vasomotores, com taxas de reducao de afrontamentos de 70-90% em ensaios clinicos controlados.

Na minha pratica clinica, Zumenon e uma das opcoes de TRH oral que recomendo com maior frequencia em mulheres pos-menopausicas sem utero (que foram submetidas a histerectomia), pois nestas doentes pode ser prescrito em monoterapia sem necessidade de progestagenio (que e necessario para proteger o endometrio nas mulheres com utero).

Em mulheres com utero, Zumenon deve ser sempre combinado com um progestagenio adequado, de acordo com as recomendacoes da DGS e da Sociedade Portuguesa de Menopausa, para prevenir a hiperplasia e o carcinoma do endometrio.

As opcoes de progestagenio incluem progesterona micronizada (Utrogestan), levonorgestrel, acetato de noretisterona, dienogest ou drospirenona, consoante o perfil clinico da mulher.

O Infarmed publica o RCM completo de Zumenon em infarmed.pt.

A Sociedade Portuguesa de Menopausa (SPM) e a DGS publicam directrizes nacionais sobre TRH que devem orientar a prescricao individualizada.

A decisao de iniciar TRH deve ser sempre tomada em conjunto com o medico assistente apos avaliacao detalhada do beneficio-risco individual, considerando a intensidade dos sintomas, a idade, o tempo desde a menopausa e os factores de risco pessoais.

Mecanismo de accao

O estradiol e o principal estrogénio biologicamente activo em mulheres em idade reprodutiva.

Os estrogénios exercem os seus efeitos atraves de dois tipos de receptores intracelulares, receptor de estrogénio alfa (ER-alfa) e receptor de estrogénio beta (ER-beta), distribuidos em diferentes proporcoes em diferentes tecidos.

A ligacao do estradiol a estes receptores desencadeia a sua translocacao para o nucleo celular, onde funcionam como factores de transcricao, modulando a expressao de genes-alvo.

Este mecanismo genomico explica os efeitos do estradiol no utero, mama, osso, figado, cardiovascular, sistema nervoso central, trato urogenital e pele.

Para os sintomas vasomotores (afrontamentos e suores nocturnos), o mecanismo pelo qual o estradiol os alivia nao e totalmente esclarecido, mas relaciona-se com o efeito estabilizador do estradiol sobre o termostato hipotalamico.

A deficiencia de estrogénio estreita o intervalo de temperatura corporal em que os mecanismos de termorregulacao ficam quiescentes, levando a activacao frequente e desproporcional dos mecanismos de dissipacao de calor (vasodilatacao cutanea, sudacao), que e o que se sente como afrontamento.

A reposicao de estradiol restaura este intervalo, reduzindo a frequencia e intensidade dos afrontamentos.

Para o trato urogenital, o estradiol mantem a espessura e a elasticidade do epitelio vaginal, a lubrificacao vaginal, o pH vaginal acido (favoravel a flora de Lactobacillus) e a integridade do uroepitelio vesical e uretral.

A deficiencia de estrogénio provoca atrofia urogenital, agora designada sindrome genitourinaria da menopausa (SGUM), com secura vaginal, prurido, dispareunia, urgencia urinaria e infeccoes urinarias de repeticao.

A TRH com estradiol oral reverte parcialmente estas alteracoes, embora a via local (estradiol vaginal) seja mais eficaz e mais segura para a sintomatologia exclusivamente urogenital.

Para o osso, o estradiol inibe a actividade dos osteoclastos (celulas responsaveis pela reabsorcao ossea) e promove a actividade dos osteoblastos (celulas formadoras de osso), mantendo a densidade mineral ossea.

A perda acelerada de massa ossea na pos-menopausa, especialmente nos primeiros 3-5 anos, esta directamente relacionada com a deficiencia de estrogénio.

A TRH e o tratamento mais eficaz para prevencao da osteoporose na menopausa, reduzindo o risco de fracturas vertebrais e da anca.

Indicacoes terapeuticas

As indicacoes aprovadas pelo Infarmed para Zumenon sao: alivio dos sintomas da deficiencia de estrogénio na menopausa (fase I da indicacao, sintomas vasomotores e urogenitais); prevencao da osteoporose pos-menopausica em mulheres com risco elevado de fracturas que nao toleram ou tem contraindiacacao para outros medicamentos aprovados para esta indicacao (fase II, preventiva).

No que respeita aos sintomas vasomotores, Zumenon e altamente eficaz para afrontamentos moderados a graves, suores nocturnos, insonia associada a termolabilidade e sintomas de humor relacionados com a menopausa.

Para sintomas urogenitais isolados (secura vaginal, dispareunia, urgencia urinaria sem outros sintomas vasomotores), as directrizes europeias (Menopause Society of Europe) preferem o estradiol de uso local (cremes, aneis ou comprimidos vaginais) pois oferece eficacia local com exposicao sistémica minima e melhor perfil de seguranca a longo prazo.

Zumenon e uma opcao de TRH "oral pura", sem componente progestativa incorporada. Para mulheres com utero intacto, a adicao de progestativo e mandatoria para proteger o endometrio.

Para mulheres histerectomizadas, Zumenon pode ser usado em monoterapia estrogenica.

Esta flexibilidade e uma vantagem do Zumenon comparativamente a preparacoes combinadas fixas (como o Femoston ou o Kliogest), que fixam a dose e tipo de progestativo.

Com Zumenon, o medico pode escolher independentemente o progestativo mais adequado ao perfil clinico de cada doente.

Posologia e modo de administracao

Zumenon e administrado por via oral. A dose inicial recomendada e de 1 mg/dia de estradiol.

Dependendo da resposta clinica, avaliada ao fim de 2-3 meses de tratamento, a dose pode ser aumentada para 2 mg/dia.

O ajuste de dose deve ser guiado pelos sintomas: a dose mais baixa que proporcione controlo adequado dos sintomas e a dose preferida, em conformidade com o principio de usar a menor dose eficaz pelo menor tempo necessario.

Administracao: o comprimido de Zumenon deve ser tomado a mesma hora todos os dias, com ou sem alimentos.

Nao ha diferenca farmacocinetica clinicamente relevante entre a toma em jejum e com alimentos. O comprimido deve ser deglutido inteiro com agua suficiente.

Nao mastigar nem partir o comprimido.

Quando usar em combinacao com progestativo (mulheres com utero): a progestativa pode ser administrada de forma ciclica (10-14 dias por mes, resultando em hemorragia de privacao, esquema sequencial) ou de forma continua (progestativo todos os dias, sem hemorragia, esquema combinado continuo).

O esquema combinado continuo e preferido em mulheres claramente pos-menopausicas (mais de 12 meses de amenorreia).

O esquema sequencial e preferido em mulheres em perimenopausa ou menopause recente que ainda desejam ter hemorragia regular. O medico assistente deve determinar o esquema mais adequado.

Inicio da terapeutica: em mulheres com menstruacao irregular (perimenopausa), o inicio de Zumenon deve ser coordenado com o ciclo menstrual, idealmente no primeiro dia do ciclo.

Em mulheres pos-menopausicas (mais de 12 meses sem menstruacao), o Zumenon pode ser iniciado em qualquer dia.

Se houver transicao de outra TRH, o medico deve orientar sobre como fazer a transicao sem intervalos terapeuticos.

Contraindiacacoes

Zumenon esta contraindicado nas seguintes situacoes: cancro da mama diagnosticado ou suspeito, o estradiol sistemico e um factor de crescimento para tumores mamarios estrogenio-dependentes; cancro estrogenio-dependente diagnosticado ou suspeito (endometrio, ovario em alguns subtipos); hemorragia vaginal de causa nao diagnosticada, excluir sempre cancro do endometrio antes de iniciar TRH; hiperplasia endometrial nao tratada; tromboembolismo venoso activo ou recente (trombose venosa profunda, embolia pulmonar); doenca tromboembólica arteria activa ou recente (angina, enfarte do miocardio, AVC); porfiria cutanea tarda; insuficiencia hepatica activa ou historico de cancro do figado; hipersensibilidade conhecida ao estradiol ou a qualquer excipiente do comprimido.

Precaucoes especiais: mulheres com historia pessoal ou familiar de cancro da mama, a decisao de iniciar TRH requer discussao detalhada do beneficio-risco com o medico e eventualmente com o oncologista; factores de risco para TEV (obesidade, tabagismo, trombofilia herdada), a via transdermica (adesivos, geis) tem menor risco de TEV do que a via oral e deve ser preferida nestes casos; hipertrigliceridemia, estrogénio oral pode aumentar triglicerideos; epilepsia ou migrania, estrogénio pode aumentar a frequencia das crises em algumas mulheres; fibromioma uterino, o estradiol pode estimular o crescimento de miomas, requerendo vigilancia ecografica periodica.

Efeitos secundarios

Os efeitos secundarios de Zumenon sao maioritariamente efeitos de classe dos estrogénios. Nos primeiros 2-3 meses de tratamento, algumas mulheres experienciam efeitos de adaptacao que geralmente resolvem espontaneamente.

Tensao mamaria ou mastodinia (sensibilidade das mamas) e um dos efeitos mais frequentes, especialmente nos primeiros ciclos, tipicamente melhora apos 2-3 meses.

Nauseas ligeiras, especialmente se tomado em jejum, melhoram ao tomar com alimentos ou ao deitar. Cefaleia, especialmente em mulheres com predisposicao para enxaqueca. Edema periférico ligeiro.

Hemorragia irregular (spotting) nos primeiros ciclos, mais comum no esquema combinado continuo em mulheres recentemente menopausicas. Irritabilidade ou alteracoes de humor nos primeiros ciclos.

Efeitos associados ao uso a longo prazo: Cancro da mama, o risco de cancro da mama aumenta com a duracao da TRH estrogenica combinada (estrogénio + progestativo).

O risco com estrogénio em monoterapia (em mulheres histerectomizadas) e menor ou ausente em duracao inferior a 7 anos.

O ensaio WHI (Women's Health Initiative) demonstrou um risco adicional absoluto pequeno: aproximadamente 5 casos adicionais por 10.000 mulheres-ano com TRH combinada.

Tromboembolismo venoso, o estradiol oral aumenta ligeiramente o risco de TEV, especialmente no primeiro ano. O risco absoluto e pequeno em mulheres saudaveis abaixo dos 60 anos.

A via transdermica nao aumenta o risco de TEV e e preferida em mulheres com factores de risco.

AVC, a TRH oral aumenta ligeiramente o risco de AVC em mulheres mais idosas (acima dos 60 anos) ou com doenca cardiovascular estabelecida.

Em mulheres jovens pos-menopausicas saudaveis (abaixo dos 60 anos e menos de 10 anos de menopausa), o beneficio supera o risco na maioria dos casos.

Interaccoes medicamentosas

O estradiol oral e metabolizado extensivamente pelo figado atraves do CYP3A4 e pelo efeito de primeira passagem hepatica, o que explica a sua biodisponibilidade oral relativamente baixa.

Inductores do CYP3A4 reduzem os niveis plasmaticos de estradiol e podem comprometer a eficacia da TRH: antiepilépticos (fenitoina, carbamazepina, fenobarbital, primidona, oxcarbazepina), rifampicina, ritonavir e outros antirretrovirais, erva de Sao Joao.

Em mulheres a tomar estes medicamentos, a via transdermica ou a dose de estradiol oral deve ser ajustada.

Inibidores do CYP3A4 podem aumentar os niveis de estradiol: cetoconazol, itraconazol, ritonavir, eritromicina, claritromicina, suco de toranja, nao requerem geralmente ajuste de dose mas devem ser conhecidos.

Anticoagulantes (varfarina): o estrogénio pode afectar os factores de coagulacao, monitorizar INR em doentes anticoaguladas.

Tamoxifeno, raloxifeno: antagonismo farmacologico, nao usar TRH em mulheres a fazer terapeutica com tamoxifeno para cancro da mama.

Populacoes especiais

Gravidez: Zumenon esta absolutamente contraindiacado durante a gravidez. Se a gravidez ocorrer durante o tratamento, suspender imediatamente e consultar o medico.

Nao ha dados que sugiram teratogenicidade com estradiol oral em doses de TRH, mas o uso e contraindicado por principio de precaucao.

Amamentacao: O estradiol pode suprimir a lactacao e e excretado no leite materno. Contraindicado durante a amamentacao.

A TRH so e usada em mulheres pos-menopausicas, pelo que este cenario e raro mas possivel em mulheres com menopausa precoce que tenham amamentado recentemente.

Idosas (acima dos 65 anos): A decisao de iniciar TRH em mulheres acima dos 60 anos deve ser cuidadosamente ponderada, pois o perfil beneficio-risco e menos favoravel a medida que o tempo desde a menopausa aumenta.

A Sociedade Portuguesa de Menopausa e a Menopause Society of Europe recomendam iniciar TRH preferencialmente nos 10 anos apos a menopausa ou antes dos 60 anos ("janela terapeutica").

Em mulheres mais idosas, os riscos cardiovascular, de AVC e de TEV sao maiores.

Menopausa precoce (antes dos 40 anos): Mulheres com insuficiencia ovarica prematura (IOP) beneficiam inequivocamente de TRH ate pelo menos aos 51 anos (idade media da menopausa natural), pois a deficiencia estrogénica prematura aumenta o risco cardiovascular, de osteoporose, de demencia e de mortalidade.

Neste subgrupo, a TRH e recomendada pelas directrizes nacionais e europeias.

Monitorizacao medica

Antes de iniciar Zumenon: exclusao de contraindicacoes (cancro da mama, TEV, hemorragia nao diagnosticada); medicao da pressao arterial; mammografia actualizada (de acordo com o programa nacional de rastreio); exame ginecologico com Papanicolau; ecografia pelvica se indicado (especialmente se historia de miomas ou suspeita de patologia endometrial).

Durante o tratamento: revisao clinica aos 3 meses de inicio e posteriormente anual; mammografia anual; Papanicolau de acordo com o rastreio nacional; avaliacao da pressao arterial; avaliacao lipidica e glicemica; revisao da relacao beneficio-risco com a doente pelo menos anualmente; densitometria ossea se indicada (especialmente em mulheres com risco de osteoporose).

Sinais de alerta que requerem suspensao e contacto urgente (SNS 24: 808 24 24 24 ou 112): dor ou inchaço numa perna (possivel TVP); dispneia ou dor toracica subita (possivel embolia pulmonar); cefaleia intensa subita com alteracoes visuais ou da fala (possivel AVC); ictericia (hepatotoxicidade); hipertensao grave subita; massa ou nodulo mamario novo.

Em caso de emergencia, contactar o 112.

Armazenamento

Zumenon deve ser conservado a temperatura inferior a 25 graus Celsius. Nao necessita de refrigeracao. Proteger da humidade e da luz.

Manter fora do alcance e da visao das criancas. Nao usar apos o prazo de validade inscrito na embalagem.

Devolver os comprimidos nao utilizados a farmacia no programa Valormed.

Alternativas terapeuticas

As alternativas a Zumenon em Portugal dependem do perfil da doente e das suas preferencias.

Para TRH oral combinada (estrogénio + progestativo numa unica formulacao): Femoston (estradiol + didrogesterona, em esquema sequencial ou combinado continuo), Kliogest (estradiol + acetato de noretisterona, continuo), Qlaira (estradiol valerato + dienogest, ciclo de 28 dias).

Para via transdermica: Estradot e Dermestril (adesivos de estradiol), Oestrogel (gel de estradiol para aplicacao cutanea), Lenzetto (spray nasal de estradiol).

A via transdermica tem vantagens em relacao a oral: nao tem efeito de primeira passagem hepatica (niveis mais estaveis, menor impacto nos factores de coagulacao e nos triglicerideos) e nao aumenta o risco de TEV.

Para sintomas urogenitais isolados: Vagifem (estradiol comprimido vaginal), Ovestin (estriol creme vaginal), Gynokadin (gel vaginal de estrogénio).

Para mulheres que nao querem ou nao podem fazer TRH hormonal: venlafaxina, desvenlafaxina ou paroxetina (ISRS/ISRSN) para afrontamentos; ospemifeno para dispareunia/atrofia vaginal; prasterona (DHEA vaginal) para sintomas urogenitais.

Perguntas frequentes

Quanto tempo posso tomar Zumenon? Nao existe um limite de tempo rigido.

A decisao da duracao deve ser reavaliada anualmente com o medico, pesando os beneficios (controlo dos sintomas, prevencao da osteoporose) contra os riscos (cancro da mama, TEV).

As directrizes actuais recomendam a menor dose pelo menor tempo necessario, mas para muitas mulheres esse tempo pode ser de varios anos.

TRH aumenta o risco de cancro da mama? O risco e pequeno e dependente do tipo de TRH e da duracao.

O estrogénio em monoterapia (em mulheres histerectomizadas) por menos de 7 anos tem risco minimo. A TRH combinada (estrogénio + progestativo) tem um risco ligeiramente maior.

Para comparacao, o risco associado ao consumo de uma a duas bebidas alcoolicas por dia e comparavel ao da TRH combinada a curto prazo.

Posso tomar Zumenon se tiver historia familiar de cancro da mama?

A historia familiar de primeiro grau (mae ou irma) com cancro da mama nao e uma contraindiacacao absoluta, mas requer discussao detalhada do beneficio-risco individual com o medico e eventualmente com um especialista.

Engorda com Zumenon? A TRH nao causa aumento de peso em estudos clinicos controlados.

O ganho de peso que algumas mulheres notam na menopausa esta relacionado com as alteracoes metabolicas proprias da menopausa (redistribuicao da gordura abdominal, diminuicao da massa muscular) e nao com a TRH.

Referencias e fontes

Resumo das Caracteristicas do Medicamento (RCM) de Zumenon aprovado pelo Infarmed (infarmed.pt); Normas da DGS sobre Terapia de Reposicao Hormonal; Sociedade Portuguesa de Menopausa, Recomendacoes clinicas sobre TRH (spm.pt); Menopause Society of Europe (EMS), Declaracao de consenso sobre TRH 2020; WHI (Women's Health Initiative), resultados principais e reanalisas; SNS 24 (808 24 24 24) para orientacao clinica; Emergencias, contacte 112.